卡維地洛預(yù)防性應(yīng)用對(duì)肺動(dòng)脈高壓致右心衰竭幼鼠血流動(dòng)力學(xué)、右心室功能及血漿 B型腦鈉肽的影響*

梁 芳,安金斗

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科鄭州 450052

#通訊作者,男,1962年2月生,本科,教授,研究方向:兒童心血管疾病,E-mail:an jindou@zzu.edu.cn

第 3代非選擇性 β受體阻滯劑卡維地洛全面阻滯 β受體,同時(shí)阻滯 α1受體,能改善心肌血流灌注,增強(qiáng)心肌收縮力,在治療成人心力衰竭(心衰)方面臨床上已有應(yīng)用[1]。作者觀察了心衰形成前預(yù)防性應(yīng)用卡維地洛對(duì)肺動(dòng)脈高壓致右心衰幼鼠血流動(dòng)力學(xué)及血漿B型腦鈉肽(BNP)的變化,探討預(yù)防性應(yīng)用卡維地洛減緩肺動(dòng)脈高壓幼鼠右心衰竭形成和發(fā)展的可能性。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物分組 44只SD幼鼠,體質(zhì)量 70～100 g,雌雄不拘,購(gòu)自河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。Ⅰ:隨機(jī)取18只幼鼠。模型1組(M 1組)10只,按Dalla Libera等[2]的方法以 30mg/kg的劑量腹腔一次性注射 10 g/L野百合堿溶液誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓,至 4周形成右心衰模型。正常對(duì)照1組(N1組)8只,同法給予等體積生理鹽水。4周后測(cè)定幼鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與右心功能。Ⅱ:余 44只隨機(jī)分為 3組,模型 2組(M2組,8只)和卡維地洛組(C組,10只)同上建立右心衰模型,C組于腹腔注射 10 g/L野百合堿溶液后2周給予卡維地洛4周,3.5 mg/(kg·d)。正常對(duì)照2組(N2組,8只)僅給予等體積生理鹽水。6周末同上測(cè)定幼鼠血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、右心功能及血漿BNP水平。

1.2 血流動(dòng)力學(xué)和右室功能檢測(cè) 各組幼鼠分離右側(cè)頸靜脈,測(cè)量中心靜脈壓(pCV)、右心室收縮壓(pRVS)與右心室壓最大上升速率(+RVdp/dt)。分離左側(cè)頸動(dòng)脈,測(cè)量平均主動(dòng)脈壓(pMA)與左心室壓最大上升速率(+LVdp/dt)。取出心臟,分別稱取左心室、右心室與室間隔質(zhì)量,計(jì)算右心室與左室加室間隔的比值,即右心室肥厚指數(shù)[RV/(LV+S)],同時(shí)計(jì)算左心室與體質(zhì)量的比值(LV/BW)。

1.3 血漿BNP測(cè)定 抽取實(shí)驗(yàn)Ⅱ結(jié)束時(shí)幼鼠血液2m L,注入含有Na2-EDTA和抑肽酶的試管中混勻,迅速4℃3 000 r/min離心10 min,取血漿,用ELISA法測(cè)定BNP濃度,操作按試劑盒(上海普洛麥格公司)說明進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。對(duì)M1組和 N1組幼鼠血流動(dòng)力學(xué)與右室功能指標(biāo)的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),對(duì)M2組、C組和N2組幼鼠血流動(dòng)力學(xué)與右室功能指標(biāo)及血漿BNP水平的比較行單因素方差分析,兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 4周末 2組幼鼠血流動(dòng)力學(xué)和右室功能的變化 見表1。

表1 4周末 2組幼鼠血流動(dòng)力學(xué)和右室功能變化

2.2 6周末各組幼鼠血流動(dòng)力學(xué)、右室功能指標(biāo)及 血漿BNP水平比較 見表2。

表2 6周末各組幼鼠血流動(dòng)力學(xué)、右室功能指標(biāo)及血漿 BNP水平比較

3 討論

慢性肺動(dòng)脈高壓致右心衰在小兒常見于大型室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、完全性房室間隔缺損和完全性肺靜脈異位引流等疾病的合并癥。近年來已逐步認(rèn)識(shí)到右心室功能對(duì)維持血流動(dòng)力學(xué)的重要性,但有關(guān) β受體阻滯劑減緩肺動(dòng)脈高壓致幼鼠右心衰進(jìn)展的研究還較少。

該實(shí)驗(yàn)通過注射野百合堿引起肺動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞不可逆的損傷和后繼的炎癥反應(yīng)[3],導(dǎo)致肺血管重塑及肺動(dòng)脈高壓,最終形成右心衰,4周后幼鼠出現(xiàn)pCV和 pRVS升高,說明右心壓力后負(fù)荷增加,間接反映了肺動(dòng)脈壓的增高,+RVdp/dt降低,說明心肌收縮性下降,右室心肌出現(xiàn)失代償,RV/(LV+S)升高,說明右心肥厚明顯,而左心室質(zhì)量和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)無明顯異常,說明右心衰模型建立成功。

卡維地洛是阻滯 β1受體、激動(dòng) β2受體且具有擴(kuò)血管功能的新一代 β受體阻滯劑[4],并且可逆轉(zhuǎn)α1受體激動(dòng)導(dǎo)致的血管收縮和后負(fù)荷的增加,抑制心肌的肥厚[5]。該實(shí)驗(yàn)中,作者于右心衰前即給予卡維地洛3.5 mg/(kg·d),結(jié)果顯示,pCV和pRVS下降,心臟壓力后負(fù)荷減輕,表明提前應(yīng)用較小劑量卡維地洛可減緩肺血管收縮和右心壓力負(fù)荷增加的進(jìn)程,延緩右心衰的發(fā)生。

心室重構(gòu)是心衰發(fā)展的主要機(jī)制之一。該實(shí)驗(yàn)中給予卡維地洛的右心衰幼鼠 +RVdp/dt增加,說明心肌順應(yīng)性增加,改善了心肌功能。在右心室重構(gòu)中卡維地洛可能一方面抑制凋亡和缺血引起的細(xì)胞減少,另一方面抑制膠原纖維的沉積逆轉(zhuǎn)心室肥厚;還可能通過對(duì)心肌蘭尼堿受體/鈣釋放通道的調(diào)節(jié),抑制Ca2+的滲漏,進(jìn)而提高心臟功能并有效抑制心室重塑[6]。此外,該研究結(jié)果還顯示,應(yīng)用卡維地洛的右心衰大鼠RV/(LV+S)降低,說明右心肥厚有所減輕,可能是由于卡維地洛阻止兒茶酚胺對(duì)心肌直接的刺激增生作用,以及同時(shí)抑制 β2和 α受體從而阻滯兒茶酚胺通過這 2個(gè)受體對(duì)心肌的刺激[7]。在右心衰形成前 2周即開始用藥,能延緩心衰的形成和惡化,還可能與卡維地洛的心臟保護(hù)作用有關(guān)。文獻(xiàn)[8]顯示,卡維地洛具有抗氧化和清除氧自由基的特性,可能在缺血和嗜中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷中對(duì)心臟提供保護(hù)作用。

近年來研究[9]認(rèn)為BNP可作為反映右心衰嚴(yán)重程度的指標(biāo)。該實(shí)驗(yàn)中卡維地洛可以降低血漿BNP濃度,心衰前用藥甚至可以使其恢復(fù)至接近正常水平,表明右心衰有所好轉(zhuǎn),卡維地洛對(duì)肺動(dòng)脈高壓致右心衰有一定的治療作用。

總之,預(yù)防性應(yīng)用卡維地洛能減緩肺動(dòng)脈高壓所致幼鼠右心衰的形成和發(fā)展。關(guān)于其具體機(jī)制,還需要進(jìn)一步的考證,臨床應(yīng)用還需大規(guī)模的實(shí)踐驗(yàn)證。

[1]Waagstein F,Bristow MR,Swedberg K,etal.Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy [J].Lancet,1993,342(8 885):1 441

[2]Dalla Libera L,Ravara B,Angelini A,et al.Beneficial effects on skeletalmuscle of the angiotensinⅡtype 1 recep tor b locker irbesartan in experimental heart failure[J]. Circulation,2001,103(17):2 195

[3]Campian ME,Hardziyenka M,Michel MC,et al.How valid are animalmodels to evaluated treatment for pu lmonary hypertension[J].Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol,2006,373(6):391

[4]李小蓓,王禮琛.β受體阻滯劑治療心衰的研究進(jìn)展[J].海峽藥學(xué),2006,18(4):1

[5]Qvigstad E,Sjaastad I,Bφkenes J,etal.Carvedilol blockade ofα1-andβad renoceptor induced inotropic responses in ratswith congestive heart failure[J].Eur JPharmacol, 2005,516(1):5l

[6]李榮,易豈建,錢永如,等.卡維地洛對(duì)心力衰竭時(shí)蘭尼堿受體的作用[J].中華兒科雜志,2005,43(8):603

[7]Wei S,Chow LT,Sanderson JE.Effect of carvedilol in comparison with metoprolol on myocardial collagen postinfarction[J].J Am Coll Cardiol,2000,36(1):276

[8]Nagaya N,Ando M,Oya H,etal.Plasmabrain natriuretic peptide as anon-invasivemarker for efficacy of pulmonary thromboendarterectomy[J].Ann Thorac Surg,2002,74(1):180

[9]Bristow MR.Mechanism of action ofβ-blocking agents in heart failure[J].Am JCardiol,1997,80(11A):26L