沙立度胺抗腫瘤作用機(jī)制與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

施有琴，王 榮，謝 華，賈正平，郭志強(qiáng)，郭立方

(1.蘭州大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000;2.蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院國(guó)家藥物臨床藥理試驗(yàn)基地，甘肅 蘭州 730050)

沙立度胺(thalidomide)又名反應(yīng)停，是一種消旋的谷氨酸衍生物。1956年上市，在西德及歐洲國(guó)家作為一種非巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥用于治療孕婦妊娠嘔吐。但隨后發(fā)現(xiàn)其具有嚴(yán)重的新生兒致畸作用，于1961年退出市場(chǎng)。1998年美國(guó)FDA重新批準(zhǔn)其用于瘤型麻風(fēng)的治療。目前，臨床上沙立度胺為抗麻風(fēng)病類藥物，主要用于治療各型麻風(fēng)反應(yīng)如發(fā)熱、結(jié)節(jié)紅斑、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等，對(duì)結(jié)核樣型的麻風(fēng)反應(yīng)療效稍差。對(duì)麻風(fēng)本病無(wú)治療作用，可與抗麻風(fēng)藥同用以減少反應(yīng)。同時(shí)，沙立度胺因具有免疫調(diào)節(jié)作用還被用于紅斑狼瘡、宿主抗移植物排斥反應(yīng)、HIV-1、風(fēng)濕性疾病等的治療研究并具有良好效果［1］。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)沙立度胺引起的相關(guān)畸形是由于阻滯了新生血管的形成［2］，而新生血管在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中起重要作用，因而沙立度胺被廣泛用于多種惡性腫瘤治療的研究并顯示良好的療效。然而其抗腫瘤確切機(jī)制依然不是很明確。本文從沙立度胺結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、抗腫瘤作用機(jī)制及抗腫瘤臨床應(yīng)用研究方面進(jìn)行綜述。

1 沙立度胺的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

沙立度胺化學(xué)名稱:N-(2，6-二氧代3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺。分子中含有1個(gè)手性中心，含有S(-)和R(+)兩個(gè)異構(gòu)體，S(-)異構(gòu)體可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)活性，R(+)異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用，兩異構(gòu)體在體內(nèi)可相互轉(zhuǎn)換［1］。臨床上用其消旋體，結(jié)構(gòu)見(jiàn)Fig 1。

Fig 1 The structure of thalidomide

2 沙立度胺抗腫瘤作用機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)沙立度胺并無(wú)直接的抗細(xì)胞增殖效應(yīng)與細(xì)胞毒活性。其抗腫瘤效應(yīng)是間接的，主要是通過(guò)抗新生血管生成及免疫調(diào)節(jié)等多種機(jī)制共同作用達(dá)到抗腫瘤目的。綜合近幾年的文獻(xiàn)報(bào)道，其抗腫瘤的作用機(jī)制有以下幾方面:

2.1 沙立度胺的抗血管新生作用沙立度胺的抗腫瘤作用主要依賴于其抗血管新生作用，這種作用獨(dú)立于其免疫調(diào)節(jié)作用。1971年，F(xiàn)olkman［3］最早提出新生血管促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在血管生成過(guò)程中，由內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)等，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖、分化形成新血管。D＇Amato等［2］首次報(bào)道口服沙立度胺可以降低bFGF誘導(dǎo)的家兔角膜血管的形成。沙立度胺可通過(guò)阻滯人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及粘附、減少內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF的分泌及微血管的形成抑制血管新生［4-5］。因此，沙立度胺的抗新生血管生成特性為其抗腫瘤活性提供了治療的理論基礎(chǔ)。然而，Belo等［6］提出沙立度胺的抗血管生成活性與其抗腫瘤活性并不一致，沙立度胺可以抑制新生血管生成，但對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)沒(méi)有影響，這可能由于其作用活性具有一定的組織選擇性。

2.2 抑制COX-2表達(dá)環(huán)氧化酶-2(COX-2)是前列腺素合成及血栓形成的重要誘導(dǎo)酶，為誘導(dǎo)性基因，在大多數(shù)正常組織不表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞受到各種誘導(dǎo)因子刺激時(shí)迅速合成。在多種人類腫瘤細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，可以抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、刺激腫瘤血管生成、抑制免疫應(yīng)答、增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力等。研究發(fā)現(xiàn)［7］，COX-2是沙立度胺抗腫瘤活性的一個(gè)主要靶點(diǎn)，沙立度胺通過(guò)下調(diào)COX-2，進(jìn)而影響COX-2催化的PEG2生成及COX-2下游基因表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用，這種作用獨(dú)立于其抗新生血管形成及免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)。并且發(fā)現(xiàn)，沙立度胺抗腫瘤的敏感性決定于腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)COX-2，COX-2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞經(jīng)沙立度胺作用后生長(zhǎng)呈明顯抑制作用，并且COX-2表達(dá)量明顯降低，而COX-2的表達(dá)幾乎不能被檢出的腫瘤細(xì)胞則無(wú)明顯生長(zhǎng)抑制現(xiàn)象。Jin等［8］報(bào)道，沙立度胺通過(guò)降低p38蛋白活化激酶的活性及抑制HuR蛋白(一種mRNA穩(wěn)定蛋白)的胞質(zhì)穿梭運(yùn)動(dòng)而降低COX-2 mRNA的穩(wěn)定性，進(jìn)而抑制COX-2蛋白的表達(dá)，同時(shí)不影響其轉(zhuǎn)錄激活作用。

2.3 免疫調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面存在著抗原，機(jī)體的免疫系統(tǒng)能識(shí)別這種抗原，并產(chǎn)生一系列復(fù)雜的免疫應(yīng)答反應(yīng)，最終導(dǎo)致腫瘤排斥。活化的免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接作用及免疫調(diào)節(jié)而發(fā)揮抗腫瘤作用。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，沙立度胺具有調(diào)節(jié)宿主的防御功能及多種免疫調(diào)節(jié)作用。

2.3.1 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞活性 在MM治療中，沙立度胺能誘導(dǎo)細(xì)胞毒T細(xì)胞的增殖，增加干擾素-γ(IFN-γ)和白細(xì)胞介素-2(IL-2)的分泌，并通過(guò)增加NK細(xì)胞活性產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)而達(dá)到抗腫瘤作用［9］。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，沙立度胺能激活B6C3F1雌性小鼠脾IgM抗體免疫反應(yīng)和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞活性，增強(qiáng)脾臟CD8+T細(xì)胞毒活性，并改變白細(xì)胞亞群數(shù)量［10］。Karrow等［11］建立了B6C3F1♀小鼠兩種不同的腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)沙立度胺可以提高B6C3F1♀小鼠對(duì)B16F10黑色素瘤的宿主抵抗能力，這可能是由于激活的CD8+T細(xì)胞群所介導(dǎo)，而對(duì)PYB6纖維肉瘤的宿主抵抗力沒(méi)有產(chǎn)生明顯的影響，表明沙立度胺對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用具有選擇性，因而對(duì)腫瘤具有特異的選擇性治療作用。

2.3.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性 TNF-α是一種在許多免疫性疾病中有重要作用的細(xì)胞因子，在多種腫瘤患者的體液中存在TNF-α活性增高。沙立度胺可以抑制人外周血TNF-α生成并下調(diào)白細(xì)胞介素-6(IL-6)的表達(dá)，Rowland等［12］發(fā)現(xiàn)沙立度胺以直接或間接的方式在轉(zhuǎn)錄水平上抑制CD3+T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α。此外，沙立度胺可通過(guò)下調(diào)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞骨髓分化因子88(MYD88)mRNA及蛋白表達(dá)而阻斷LPS誘導(dǎo)的信號(hào)系統(tǒng)，從而抑制LPS誘導(dǎo)的TNF-α的生成［13］。

2.4 核轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)中重要的調(diào)控因子，NF-κB通過(guò)對(duì)相應(yīng)基因(TNF-α、IL-8等)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、腫瘤細(xì)胞的增值、侵襲和轉(zhuǎn)移。Jin等［14］通過(guò)體外人Caco-2結(jié)腸癌細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)沙立度胺可以阻滯NF-κB的核易位，通過(guò)抑制IκB激酶降解而阻斷IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB轉(zhuǎn)錄激活并下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞IL-8的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，在乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌等腫瘤組織和細(xì)胞系中均有較高水平的表達(dá)。韓亞光等［15］報(bào)道沙立度胺能上調(diào)人肝癌HepG2細(xì)胞株P(guān)PARγ的表達(dá)，可能是沙立度胺抗腫瘤的機(jī)制之一。

2.5 誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞凋亡是細(xì)胞受到生理或病理信號(hào)刺激后通過(guò)啟動(dòng)自身內(nèi)部機(jī)制，主要是通過(guò)內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活而發(fā)生的細(xì)胞死亡過(guò)程。因此通過(guò)抑制細(xì)胞DNA的合成及下調(diào)核因子和凋亡抑制蛋白的表達(dá)等，可促使腫瘤細(xì)胞凋亡［16］。研究發(fā)現(xiàn)［7］，在 COX-2 高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，沙立度胺以濃度依賴性的方式增加細(xì)胞色素C和降低凋亡抑制蛋白bcl-2的表達(dá)。此外，沙立度胺通過(guò)激活Caspase-3的活性、抑制DNA的合成而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［17］。

2.6 抗腫瘤藥物對(duì)映體的不同藥理作用手性藥物的藥理作用是通過(guò)與體內(nèi)大分子的嚴(yán)格手性匹配與分子識(shí)別而實(shí)現(xiàn)的，因此，手性藥物對(duì)映體生物效應(yīng)存在明顯的差異［18］。郭立方等［19］報(bào)道抗腫瘤手性藥物氨甲喋呤不同對(duì)映體在體外具有不同的抗細(xì)胞增殖活性及作用機(jī)制。而沙立度胺為一手性化合物，目前以消旋體形式應(yīng)用于臨床，已報(bào)道［1］其S(-)異構(gòu)體可抑制TNF-α的活性，導(dǎo)致新生兒致畸作用，R(+)異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜作用。抗新生血管生成則導(dǎo)致其致畸作用。

2.7 其他作用沙立度胺可以下調(diào)骨髓瘤細(xì)胞RPMI8226中趨化因子SDF-1α及其受體CXCR4的表達(dá)達(dá)到抗腫瘤作用［20］。同時(shí)幾乎所有的人類非白血性白血病細(xì)胞中，均有轉(zhuǎn)錄因子c-myb的高表達(dá)，Thadani等［21］報(bào)道，沙立度胺作用人白血病細(xì)胞系K562細(xì)胞后，可以明顯的降低c-myb蛋白的活性。此外沙立度胺通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)信號(hào)通路ras蛋白的失活而抑制表皮生長(zhǎng)因子(EGF)誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖［22］。

3 沙立度胺抗腫瘤臨床應(yīng)用研究

大量的研究表明沙立度胺單獨(dú)及聯(lián)合其他抗腫瘤藥物在臨床治療MM方面已取得很好的療效，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、前列腺癌、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等實(shí)體腫瘤也顯示了良好的治療活性。

3.1 多發(fā)性骨髓瘤MM是一種常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約70%患者化療有效，但多次化療易產(chǎn)生耐藥，成為難治性骨髓瘤。沙立度胺1999年首次應(yīng)用于治療MM并取得較滿意療效。在臨床治療MM過(guò)程中采用單用和聯(lián)用給藥方式，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［23］單用低劑量沙立度胺治療難治性及復(fù)發(fā)性MM，對(duì)可評(píng)價(jià)療效的34例患者，總有效率達(dá)35.3%(12/34)，達(dá)到較好療效，且病人耐受性好。Corso等［24］采用低劑量沙立度胺聯(lián)合地塞米松對(duì)難治性及復(fù)發(fā)性MM顯示了很好療效，治療303例MM患者后，對(duì)長(zhǎng)期療效及毒性做了回顧性調(diào)查，總緩解率為57%。此外，沙立度胺與環(huán)磷酰胺等細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥，同樣顯示了一定的療效。

3.2 神經(jīng)膠質(zhì)瘤Marx等［25］開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，單用較低劑量的沙立度胺治療復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤，在治療的38例患者中，42%患者病情穩(wěn)定，一年生存率達(dá)35%，均表現(xiàn)良好耐受性。López-Aguilar等［26］對(duì)9名兒童腦干腫瘤進(jìn)行沙立度胺聯(lián)合治療取得了較好的療效，治療后腫瘤體積明顯減小，提高了患者存活率及生活質(zhì)量。Turner等［27］采用沙立度胺聯(lián)合輻射療法治療新診斷的膠質(zhì)瘤，聯(lián)合治療的結(jié)果相比單獨(dú)輻射療法沒(méi)有顯示明顯的優(yōu)勢(shì)。

3.3 前列腺癌Dal Lago等［28］單用沙立度胺治療轉(zhuǎn)移的前列腺癌，沒(méi)有顯示出明顯的抗腫瘤活性。但Amato等［29］用沙立度胺聯(lián)合粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療前列腺癌，在治療的20例患者中，18例患者前列腺特異性抗原(PSA)水平平均減少59%。Tian等［30］通過(guò)沙立度胺和多西他賽聯(lián)合用藥治療非雄激素依賴性前列腺癌(AIPC)研究發(fā)現(xiàn)，12例患者經(jīng)治療后，10例PSA(＜4 ng·L-1)正常。

3.4 黑色素瘤單用沙立度胺治療黑色素瘤療效不太明顯，Laber等［31］對(duì)26例轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者采用大劑量的沙立度胺聯(lián)合替莫唑胺治療，這些患者大部分病情嚴(yán)重，并有6名經(jīng)前期治療無(wú)效的腦轉(zhuǎn)移患者。治療結(jié)果臨床有效率達(dá)31%，聯(lián)合治療病人耐受性好。

3.5 腎細(xì)胞癌腎細(xì)胞癌是高度血管化的惡性腫瘤，化療效果不理想，易產(chǎn)生耐藥。Amato等［32］采用沙立度胺聯(lián)合干擾素-α(IFN-α)及卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性腎癌，療效明顯。

3.6 肺癌近年來(lái)，沙立度胺在小細(xì)胞肺癌(SCLC)的治療方面取得了較好的療效。Dowlati等［33］對(duì)30位經(jīng)一線化療無(wú)效的ES-SCLC患者，在化療后3～6周，接受沙立度胺作為維持劑量治療，1年生存率為51.7%。另一項(xiàng)治療SCLC的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)研究以沙立度胺聯(lián)合化療藥物卡鉑、依托泊甙治療預(yù)后不良的SCLC，卡鉑、依托泊甙給藥共6個(gè)周期，每3周為1個(gè)周期，沙立度胺口服維持劑量，共服藥2年，取得了良好的療效，總的有效率為68%，病人耐受性好，研究者已啟動(dòng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步擴(kuò)大沙立度胺對(duì)小細(xì)胞肺癌療效的觀察［34］。

3.7 其他腫瘤沙立度胺對(duì)骨髓異常增生綜合癥、白血病等血液系統(tǒng)腫瘤及其他實(shí)體瘤如Kaposi肉瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌等也具有一定作用。此外，在一項(xiàng)采用較大劑量沙立度胺治療復(fù)發(fā)的卵巢癌的Ⅰ期研究中，大部分病人病情穩(wěn)定，顯示了一定的療效［35］。Rick等［36］研究發(fā)現(xiàn)沙立度胺對(duì)耐鉑的生殖細(xì)胞瘤具有較好的療效。但單用沙立度胺在治療平滑肌肉瘤、宮頸癌、頭頸部癌等實(shí)體瘤中的效果不明顯，進(jìn)一步的治療方案在計(jì)劃和實(shí)行中。

4 結(jié)語(yǔ)

沙立度胺的抗腫瘤機(jī)制尚不十分明確，但越來(lái)越多的研究顯示該藥具有明顯的抗腫瘤能力，與化療藥物有協(xié)同抗腫瘤活性，并可減少化療藥物用量，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥。不過(guò)大部分的臨床實(shí)驗(yàn)顯示聯(lián)合用藥似乎更有效，而且對(duì)于沙立度胺抗腫瘤的療效報(bào)道有較大差異。同時(shí)沙立度胺嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)引起高度重視。沙立度胺除具有強(qiáng)烈的致畸作用外，常見(jiàn)的毒副作用有疲憊、皮疹、便秘、鎮(zhèn)靜、周圍神經(jīng)病變、皮膚損害、肝功能異常、白細(xì)胞減少等，嚴(yán)重的毒副作用是深靜脈血栓形成，這些不良反應(yīng)也限制了其的廣泛應(yīng)用。同時(shí)沙立度胺為手性化合物，因此，如對(duì)其治療效果及作用機(jī)制進(jìn)行更深入探索及研究開(kāi)發(fā)單一的沙立度胺對(duì)映體藥物將有助于提高療效，降低毒副作用，使其在臨床抗腫瘤治療過(guò)程中成為一有效廣譜的藥物。

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