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    他汀類藥物的藥理與臨床應(yīng)用

    2010-02-17 20:46:56龐國強
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2010年1期
    關(guān)鍵詞:汀類調(diào)脂還原酶

    龐國強

    (北京航天總醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100076)

    他汀類藥物是目前臨床醫(yī)師及醫(yī)學(xué)媒體關(guān)注的熱點名詞,其實“他汀”只是這類藥物的俗稱,其學(xué)名叫作三羥基三甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,此名有些拗口。相比之下,“他汀類”這一俗名易讀、好記,因此約定俗成,得到了廣泛應(yīng)用,其學(xué)名則多見于專業(yè)書籍。這類調(diào)脂藥物叫作“他汀類”的原因在于,這類調(diào)脂藥最早在我國應(yīng)用的都是進口藥物,它們的英文名里都含有“statin”這個詞尾,音譯過來,就是“他汀”,他汀類調(diào)脂藥是目前臨床上重要的藥物,臨床工作中既有過度應(yīng)用,更有應(yīng)用不足。本文以綜述形式介紹此類藥物的作用機制、臨床應(yīng)用及最新進展。

    1 藥理作用

    他汀類藥物,即羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,是HMG-CoA還原酶的結(jié)構(gòu)類似物,通過多種途徑發(fā)揮調(diào)脂作用[1]:①競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性,阻斷肝臟內(nèi)膽固醇合成,這是HMG-CoA還原酶抑制劑的主要作用機制。②促進低密度脂蛋白(LDL)受體的轉(zhuǎn)錄,使肝臟內(nèi)LDL受體增多,促進血液內(nèi)LDL向肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致LDL及其前體IDL從血液內(nèi)清除增加。③使細胞內(nèi)膽固醇庫耗竭。④改變極低密度脂蛋白(VLDL)的組成,并使其生成減少,同時從血液內(nèi)清除增多。⑤由于膽固醇合成被抑制,因此引起VLDL合成減少和隨后的LDL產(chǎn)生減少。

    2 臨床應(yīng)用

    他汀類藥物最初主要用于Ⅱa和Ⅱb型高脂血癥的治療[1],包括雜合子家族性高膽固醇血癥和其他原發(fā)性高膽固醇血癥,也可用于遺傳性家族性高脂血癥引起的混合性高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥。隨著研究的深入,近年來許多證據(jù)表明,他汀類藥物除了明確的降低膽固醇作用之外,還發(fā)揮著許多非調(diào)脂作用,包括抑制炎癥介質(zhì)的釋放和血小板的聚集、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抑制系膜細胞增生、抗感染和免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)等,并在應(yīng)用指征上遠遠超出最初的適用范圍。以下就他汀類藥物的最新研究進展作一介紹。

    2.1 在冠心病方面的應(yīng)用

    5個大規(guī)模隨機臨床調(diào)脂藥物試驗[2](4S、WOS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)證實,確診冠心病的患者可以從他汀類藥物治療中明顯獲益。這5個服用他汀類調(diào)脂藥物、用隨機雙盲安慰劑對照法進行的一系列長期的冠心病一級或二級預(yù)防研究,取得了大致相似的結(jié)果。共同證實調(diào)整血脂水平,尤其是LDL-C降低30%以上,可使冠心病的發(fā)病率及死亡率明顯下降。在冠心病方面的應(yīng)用是近年來他汀類藥物里程碑式的突破進展。尤其在可致死的急性冠脈綜合征中,在抗凝、抗栓、抗心肌缺血治療的同時,應(yīng)用他汀類藥物進行調(diào)脂治療,并通過他汀類藥物的非調(diào)脂作用,改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥介質(zhì)的釋放和血小板的聚集、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等,可有效降低急性冠脈綜合征患者急性期病死率和改善心肌缺血癥狀,改善患者預(yù)后[3]。同時,目前在臨床實踐中,他汀類藥物在經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)及冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)中有著不可或缺的作用。

    2.2 在心力衰竭方面的應(yīng)用

    他汀類藥物相關(guān)的大規(guī)模臨床試驗,如北歐辛伐他汀生存研究(4S)、膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件研究(CARE)等證實他汀類藥物治療可以降低心力衰竭的發(fā)生率和住院率。一項對纈沙坦心衰研究(Val-HeFT)的回顧性事后分析,探討5010例輕至中度心衰患者在基線時使用他汀類藥物對終點事件的影響。結(jié)果表明,使用他汀類藥物可以在2年內(nèi)顯著降低心衰的死亡風(fēng)險,并且缺血性心衰患者較非缺血性心衰患者更多地從他汀類藥物治療中受益。然而大規(guī)模前瞻性的CORONA研究卻得出陰性結(jié)果[4]。因而目前臨床上將他汀類藥物應(yīng)用于慢性心衰患者仍需謹慎。有待于更多的大規(guī)模前瞻性隨機對照臨床研究結(jié)果,才能最終明確對慢性心衰患者是否應(yīng)給予他汀類藥物治療。

    2.3 免疫調(diào)節(jié)和抗感染作用

    研究表明,普伐他汀和辛伐他汀能夠抑制體外培養(yǎng)的淋巴細胞的功能,可調(diào)節(jié)T細胞的活性。有學(xué)者認為,免疫調(diào)節(jié)作用可能是他汀類藥物除降脂以外的新的藥理作用。他汀類藥物可能成為一種新的免疫抑制劑,用于炎性疾病的治療。臨床研究發(fā)現(xiàn),普伐他汀、辛伐他汀和阿伐他汀均有顯著降低C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平的作用,這就為他汀類藥物具有抗感染作用的理論提供了證據(jù)。近年來許多臨床研究結(jié)果顯示,他汀類對頑固的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)有效,對于耐多種抗風(fēng)濕病藥的慢性RA患者來說,目前廣泛使用的他汀類可能有效,其可控制RA對骨和軟骨的破壞[5]。目前還不明確是否所有他汀類藥物都具有抗感染效應(yīng),這仍然需要大量的動物實驗、體外實驗及臨床數(shù)據(jù)的支持,是否能夠在臨床上廣泛應(yīng)用,有待于循證醫(yī)學(xué)證實。

    2.4 抑制腎臟細胞的增殖作用

    多種進展性腎小球疾病中,系膜細胞活化和增殖起關(guān)鍵作用,導(dǎo)致細胞外基質(zhì)增加。在腎病綜合征動物模型的研究中,他汀類藥物可以減輕腎臟結(jié)構(gòu)和功能的惡化。他汀類藥物使缺乏HMG-CoA還原酶的突變細胞停滯在細胞周期G1期,補充膽固醇不能逆轉(zhuǎn)此作用,說明他汀類藥物對腎臟病變的作用至少部分與其對細胞的直接作用有關(guān)。辛伐他汀和洛伐他汀能呈劑量依賴性抑制PDGF、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的系膜細胞DNA合成和PDGFβ鏈基因表達;減輕脂多糖誘導(dǎo)的腎臟系膜細胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)活化。近年來,臨床研究發(fā)現(xiàn),早期應(yīng)用他汀類藥物可延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展,已經(jīng)證明他汀類藥物能夠阻止肌酐清除率下降,延緩腎衰竭[6]。

    2.5 在抗腫瘤方面的應(yīng)用

    他汀類藥物對腫瘤細胞有直接抑制作用,他汀類藥物可抑制多種腫瘤細胞增殖,誘導(dǎo)細胞凋亡。實驗表明,洛伐他汀使表達活化Ras蛋白的人膀胱肉瘤T24細胞系停滯在G1期,G2期延長,并使與增生相關(guān)的核蛋白Ki-67表達下降,上述作用可被加入外源性的甲羥戊酸所糾正。近年研究結(jié)果表明,他汀類藥物可使結(jié)腸癌的發(fā)生率降低50%,乳腺癌發(fā)生率也顯著降低[7]。目前認為腫瘤細胞具有無限的增殖能力,細胞凋亡減少,他汀類藥物可以抑制腫瘤細胞增殖,促進凋亡,為惡性腫瘤的治療提供了新思路。

    2.6 治療骨質(zhì)疏松癥

    他汀類藥物可有效治療骨質(zhì)疏松癥,尤其是絕經(jīng)期婦女和老人。他汀類藥物可穩(wěn)定骨量,通過骨的重建,使損失的骨再生。他汀類藥物可抑制HMG-CoA還原酶,故可降低肝臟膽固醇的生物合成。通過阻抑該還原酶,其后的代謝物甲羥酸也將被抑制。而甲羥酸可抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)基因的啟動子,這可解釋他汀類藥物對骨組織的生物效應(yīng)。目前的研究目標是找到可增加BMP-2基因啟動子產(chǎn)生小分子物質(zhì),而洛伐他汀可能正是這種小分子物質(zhì)。他汀類藥物具有激活成骨細胞、促進骨合成代謝作用,這一作用為臨床治療骨質(zhì)疏松性骨折提供了新的方法[8-10]。

    2.7 預(yù)防癡呆

    他汀類藥物同時具有降低阿爾茨海默?。ˋD)及其他癡呆癥風(fēng)險系數(shù)的功效,這可能與他汀類藥物降低膽固醇水平,減輕病理性淀粉樣物在腦內(nèi)沉積,從而降低AD的發(fā)病有關(guān)。Sparks等[11]對AD患者應(yīng)用阿托伐他汀治療1年后發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀在6個月時即可明顯改善輕、中度患者的認知和記憶功能。服用他汀類藥物的患者患AD的可能性比那些非高脂水平患者及服用其他降脂藥的患者下降70%。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也肯定了他汀類藥物在降低AD及癡呆危險性方面的重要作用[9]。

    2.8 抗微生物作用

    2001 年,Liappis等回顧性分析了388例膿毒癥患者,發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物與不服用他汀類藥物患者的總體死亡率(6%與28%)與全因死亡率(3%與20%)顯著不同。第47屆美國抗微生物制劑和化療會議(ICAAC)上的3篇研究提示,他汀類降脂藥的部分產(chǎn)品具有抗菌活性。這些體外抗菌活性研究結(jié)果與先前的一些流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相吻合,即服用他汀類降脂藥患者發(fā)生感染的危險性明顯降低。在抗真菌作用的調(diào)查中,6種他汀類藥物均表現(xiàn)出抗酵母菌活性。目前認為他汀類藥物對感染性疾病的治療效果可能源于其免疫調(diào)節(jié)和直接抗菌作用。

    2.9 預(yù)防房顫發(fā)生

    有資料顯示,他汀類藥物可降低各種類型房顫的發(fā)生率或復(fù)發(fā)率。Patel等[12]對有關(guān)他汀類藥物與房顫的相關(guān)臨床研究進行Meta分析,結(jié)果顯示,使用他汀類藥物可使房顫總的發(fā)生率減少45%,但其機制不完全清楚,可能與改變心臟離子通道與載體、抗感染作用、電重構(gòu)、改善自主神經(jīng)功能等多環(huán)節(jié)相關(guān),從而成為潛在的預(yù)防房顫藥物。

    2.10 在腦卒中方面的應(yīng)用

    SPARCL研究顯示阿托伐他汀80 mg/d可降低輕度血脂升高、近期發(fā)生過腦卒中或TIA而無冠心病史的患者的再發(fā)腦卒中風(fēng)險的16%[13]。研究證實,辛伐他汀可以降低血管阻力,增加血流量,改善腦血管供血狀態(tài)。

    3 常見他汀類藥物的用法及用量

    目前臨床常用的他汀類藥物主要有辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。研究證實,他汀類藥物的降膽固醇療效呈劑量依賴性。其常用劑量為:洛伐他汀和普伐他汀口服20 mg/d,洛伐他汀最大劑量為80 mg/d,普伐他汀最大劑量為40 mg/d;辛伐他汀常用量為20~40 mg/d,最大劑量為80 mg/d;阿托伐他汀常用量為10~20 mg/d,最大劑量為80 mg/d;氟伐他汀常用量為20 mg/d,最大劑量為80 mg/d[10]。特別指出的是,臨床用量須遵循個體化原則,國人較歐美人種用量小。由于膽固醇合成的晝夜特點,14:00~16:00膽固醇合成最為緩慢,夜間合成高,本類藥物如每天給藥1次,則應(yīng)在睡前服用。

    4 他汀類藥物的不良反應(yīng)及處理

    同其他藥物一樣,他汀類藥物也有各種不良反應(yīng)。

    4.1 胃腸道反應(yīng)

    他汀類藥物用藥期間少數(shù)患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀,癥狀多與用藥劑量有關(guān),多為輕度,藥物減量或停藥后,消化道癥狀可減輕或消失。

    4.2 肝臟損害

    他汀類藥物主要通過肝臟細胞CYP4503A4代謝,可導(dǎo)致劑量依賴性、無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高,可產(chǎn)生肝毒性,其發(fā)生率為1%,多發(fā)生在開始用藥后的3個月內(nèi)。如服藥后有肝酶升高應(yīng)查找原因,未達正常上限的3倍不需要立即停藥,但要在近期復(fù)查肝功能,并服用保肝藥物。如果持續(xù)升高大于正常上限的3倍應(yīng)停藥,停藥后肝功能損害尚可逆,但要檢測肝功能至恢復(fù)正常。他汀類藥物引起肝衰竭臨床罕見。

    4.3 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

    他汀類藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)變化較少見,可出現(xiàn)頭痛、失眠、視覺障礙、眩暈、感覺異常等。

    4.4 肌肉肌病

    他汀類藥物治療期間可能引起的肌病中最常見的為肌痛,指肌肉疼痛或肌無力,其肌酸激酶(CK)正常。嚴重的不良反應(yīng)是肌炎,定義為肌肉疼痛、無力,以四肢近端肌肉明顯,伴CK升高,若血清CK>10倍以上,則表明發(fā)生了橫紋肌溶解癥。單一使用他汀類藥物,肌病發(fā)生率通常低于0.04%,橫紋肌溶解癥發(fā)生率更低[14]。上述不良反應(yīng)多發(fā)生于老年、服藥劑量過大或與吉非貝齊合用的情況下。肌肉癥狀不能耐受者無論CK水平如何,均應(yīng)停用他汀類藥物。CK增高但無肌無力癥狀者可進行臨床觀察,但CK>5倍以上應(yīng)停用他汀類藥物,及時停藥后肌病還是可以逆轉(zhuǎn)的。一旦發(fā)生橫紋肌溶解癥,病情兇險,可出現(xiàn)急性腎功能不全、酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂、DIC、休克等,處理上除立即停藥外,還需要補充血容量、利尿,增加腎小球濾過率,如進行性腎功能不全,則需要血液透析治療。

    為避免嚴重不良反應(yīng),需要定期檢測肝功能、CK、血脂水平,首次服用他汀類藥物后1個月檢查1次,其后每2~3個月檢查1次,若降至理想水平并得以保持,則半年至1年檢查1次。

    5 總結(jié)

    他汀類藥物目前廣泛應(yīng)用于調(diào)脂治療及冠心病一級及二級預(yù)防,并且療效顯著,已經(jīng)為臨床試驗證實,在醫(yī)學(xué)界達成共識。在其他多個方面亦顯示出良好的應(yīng)用前景,但尚需更多研究、試驗支持,方能被臨床廣泛接受。在應(yīng)用過程中,嚴格掌握適應(yīng)證,合理用藥,同時強化定期監(jiān)測觀念,避免或及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

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