脂蛋白（α）及其循環(huán)復(fù)合物在急性冠脈綜合征中的作用和機(jī)制

羅根艷，賴衛(wèi)國，林 嘉，邱銀冰

（江西省贛州市人民醫(yī)院老年科，江西贛州 341000）

急性冠脈綜合征（ACS）包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死及ST段抬高性心肌梗死[1]。不穩(wěn)定斑塊破裂和隨之發(fā)生的血小板聚集、血栓形成是導(dǎo)致ACS的最主要機(jī)制[2-3]。最近，越來越多的研究表明脂蛋白（α）[lipoprotein（α），Lp（α）]在 ACS 不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、演變及破裂過程中起著重要的作用，并已有研究證實(shí)了Lp（α）循環(huán)復(fù)合物的存在。因此，深入了解Lp（α）及其循環(huán)復(fù)合物對(duì)急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)評(píng)估和作用機(jī)制將具有很大的臨床意義。

Lp（α）由挪威遺傳學(xué)家Berg[4]于1963年首先發(fā)現(xiàn)并命名。2000 年，Gambhir等[5]研究認(rèn)為 Lp（α）是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的危險(xiǎn)因素。 1987年，Mclean等[6]報(bào)道 Lp（α）中的載脂蛋白（α）[apo（α）]與纖溶酶原（plasminogen，PLg）具有高度同源性，從而認(rèn)為Lp（α）還可能與纖溶系統(tǒng)有關(guān)。這引起了醫(yī)學(xué)界的極大關(guān)注，促使人們更深入地研究和認(rèn)識(shí)這一特殊的脂蛋白分子。

1 Lp（α）的結(jié)構(gòu)特征及分布

Lp（α）由脂質(zhì)和蛋白質(zhì)兩部分組成，其脂質(zhì)成分與低密度脂蛋白（LDL）極其相似，但 Lp（α）含有獨(dú)特的 apo（α）。由于apo（α）基因位于6號(hào)染色體長臂2區(qū)7帶（6q27）的鄰近區(qū)，含有Kringle環(huán)狀樣結(jié)構(gòu)，與PLg基因中第4個(gè)環(huán)狀樣結(jié)構(gòu)氨基酸序列有75%～85%的相同，這就決定了apo（α）與纖維蛋白溶酶原有高度同源性及交叉免疫反應(yīng)性。

2 Lp（α）在急性冠脈綜合征中的作用及機(jī)制

病理資料結(jié)果顯示，不穩(wěn)定型心絞痛患者破裂斑塊中Lp（α）含量明顯高于穩(wěn)定型心絞痛患者[7-8]。越來越多的臨床研究也支持Lp（α）與急性冠脈綜合征之間的明確相關(guān)性[9-10]。

2.1 Lp（α）對(duì)血管壁的作用

Lp（α）在血管內(nèi)皮下定位與停留并作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生，參與急性冠脈綜合征的形成。

2.1.1 Lp（α）在血管內(nèi)皮下定位與停留 Lp（α）在血管內(nèi)皮下定位與停留是其引起單核細(xì)胞移行、脂蛋白氧化、泡沫細(xì)胞形成、平滑肌細(xì)胞增殖的前提條件[11]。Lp（α）易沉積于血管壁，因?yàn)槠溆信c細(xì)胞外基質(zhì)成分結(jié)合的能力。apo（α）與血漿纖溶酶原結(jié)構(gòu)相似，當(dāng)動(dòng)脈壁損傷后，Lp（α）即潛入動(dòng)脈壁，其apo（α）可結(jié)合纖維蛋白，但因apo（α）的蛋白酶區(qū)域無活性，故它不能像纖溶酶那樣水解纖維蛋白，結(jié)果使Lp（α）纖維蛋白復(fù)合物沉積在動(dòng)脈中?？傊?，大量Lp（α）停留并聚集于血管壁造成一種抗纖溶環(huán)境，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成、脂肪斑塊形成及平滑肌細(xì)胞增殖。

2.1.2 Lp（α）作用于內(nèi)皮細(xì)胞 現(xiàn)在研究認(rèn)為內(nèi)皮功能不全是AS的早期特征。Allen等[12]研究表明，Lp（α）誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高，從而刺激血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）、E-選擇素（E-selectin）在培養(yǎng)的人冠狀動(dòng)脈細(xì)胞中的表達(dá)。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后，Lp（α）可促進(jìn)白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附性及向血管內(nèi)皮的轉(zhuǎn)移，在動(dòng)脈粥樣硬化早期階段發(fā)揮作用。Galle等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Lp（α）可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。近來研究表明，Lp（α）可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維形成，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性增加[14]。

2.1.3 Lp（α）促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖 平滑肌細(xì)胞增殖是AS斑塊的重要病理特征，研究證實(shí)天然Lp（α）有明顯促平滑肌細(xì)胞增殖的效果[15]。 Lp（α）可降低轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的活性，刺激平滑肌細(xì)胞遷移并增殖[16]。有報(bào)道稱在不穩(wěn)定型心絞痛患者中，Lp（α）在斑塊中的沉積區(qū)域與平滑肌細(xì)胞在血管內(nèi)膜中的增殖程度有關(guān)[17]。

2.2 Lp（α）對(duì)凝血纖溶系統(tǒng)的作用

2.2.1 Lp（α）干擾纖溶系統(tǒng) apo（α）結(jié)構(gòu)與 PLg有高度同源性，Lp（α）就可以通過apo（α）與 PLg競爭性地結(jié)合位于內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板等表面的PLg受體，干擾纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。血中Lp（α）呈高濃度時(shí)，與PLg競爭性地結(jié)合PLg受體的幾率增大，使PLg喪失功能的數(shù)量增多，使纖溶酶形成減少，從而減少血栓溶解。同時(shí)Lp（α）還競爭或抑制纖維蛋白原、纖維蛋白及其分解產(chǎn)物上的PLg受體，導(dǎo)致高凝狀態(tài)和血栓形成前狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成。Lp（α）也可以與組織纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）競爭性地結(jié)合組織纖溶酶原激活劑（t-PA）。 Lp（α）是 t-PA 的抑制因子[15]，增加 PAI-1的活性[16]，干擾纖溶系統(tǒng)的平衡。Lp（α）還能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)PAI-1[17]。

2.2.2 Lp（α）干擾血小板功能 血小板在急性冠脈綜合征的病理形成中發(fā)揮著重要作用，血小板聚集血栓形成及隨后的冠脈狹窄是ACS的主要特點(diǎn)。研究表明，高濃度的Lp（α）可與數(shù)量增多的血小板相結(jié)合，Lp（α）對(duì)血小板的活化起促進(jìn)作用；Lp（α）能使血小板蛋白激酶C底物47 kD蛋白磷酸化反應(yīng)增強(qiáng)，是其活化血小板的標(biāo)志[18-19]。

2.3 Lp（α）自身氧化[OX-Lp（α）]及其循環(huán)免疫復(fù)合物[Lp（α）-IC]

Lp（α）含有多種不飽和脂肪酸，在機(jī)體抗氧化能力降低、抗氧化劑減少時(shí)，Lp（α）與低密度脂蛋白一樣可發(fā)生氧化修飾。研究發(fā)現(xiàn)，Lp（α）雖以同樣的方式被氧化，但OX-Lp（α）被氧化的程度明顯大于OX-LDL。這可能由于Lp（α）含有較少的抗氧化物質(zhì)如維生素E、β-胡蘿卜素而含較高量的游離脂肪酸或Lp（α）而易被氧化敏感性更高有關(guān)。Lp（α）氧化修飾后，結(jié)構(gòu)和特性都發(fā)生了改變。一方面，OX-Lp（α）增強(qiáng)了與巨噬細(xì)胞-清道夫受體的結(jié)合，從而更加促進(jìn)了泡沫細(xì)胞的形成；另一方面，OX-Lp（α）與PLg同源性增大，更具有致病性，OX-Lp（α）能更有效地與PLg競爭特有細(xì)胞表面的PLg受體，干擾纖溶系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成。

OX-Lp（α）也作用于內(nèi)皮細(xì)胞，一方面誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。實(shí)驗(yàn)表明，OX-Lp（α）誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡作用遠(yuǎn)強(qiáng)于n-Lp（α），但其如何傳遞刺激信息而調(diào)控凋亡有待進(jìn)一步研究。另一方面促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化，分泌細(xì)胞因子及黏附分子等。OX-Lp（α）能促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞活化，使P-選擇素（P-selectin）和血小板衍生生長因子（PDGF）表達(dá)增加[20]。趙水平等[21]還對(duì) LDL、n-Lp（α）、OX-LDL、OX-Lp（α）四種脂蛋白的作用進(jìn)行比較，結(jié)果顯示OX-Lp（α）的作用最強(qiáng)，支持OX-Lp（α）比OX-LDL具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用的觀點(diǎn)。

OX-Lp（α）同OX-LDL一樣可以啟動(dòng)免疫應(yīng)答，產(chǎn)生自身抗體，進(jìn)而與之結(jié)合，形成IC。Romero等[22]報(bào)道某些患者體內(nèi)存在抗OX-Lp（α）自身抗體，提示體內(nèi)可能存在Lp（α）-IC，那么針對(duì)氧化型脂蛋白（α）中氧化部分的免疫炎癥反應(yīng)可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。Wang等[23]發(fā)現(xiàn)冠心病患者血漿 Lp（α）-IC 水平明顯升高，并且與 LDL-C、apoB、TC、TG和Lp（α）水平呈正相關(guān)，與HDL-C和apoA1水平呈負(fù)相關(guān)；LDL-IC、Lp（α）-IC均明顯增加細(xì)胞膽固醇酯含量，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成，且效果強(qiáng)于OX-LDL和OX-Lp（α）。

3 結(jié)語和展望

ACS已經(jīng)成為全球關(guān)注的臨床綜合征。研究表明，Lp（α）及其循環(huán)免疫復(fù)合物在ACS的發(fā)生及發(fā)展過程中起著重要的作用，Lp（α）-IC有望成為新的ACS的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但Lp（α）及其循環(huán)免疫復(fù)合物在ACS中的具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。另外，由于Lp（α）在常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中缺乏表達(dá)，導(dǎo)致動(dòng)物模型在探索Lp（α）功能中的使用受到阻礙。然而，表達(dá)人類Lp（α）的轉(zhuǎn)基因鼠和兔[24]將會(huì)彌補(bǔ)這一遺憾，必將發(fā)揮重要作用。

[1]Bertrand ME,Simoons ML,Fox KA,et al.Management of acute coronary syndromes:acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation:recommendations of the task force of the European society of cardiology[J].Eur Heart J,2000,21:1406-1432.

[2]Rossi ML,Marziliano N，Merlini PA,et al.Different quantitative apoptotic traits in coronary atherosclerotic plaques from patients with stable angina pectoris and acute coronary syndromes[J].Circulation,2004,110(13):1767-1773.

[3]Lee H,Shi W,Tontonoz P,et al.Role for peroxisome proliferator-activated receptor alpha in oxidized phospholipid-induced synthesis of monocyte chemotactic protein-1 and interleukin-8 by endothelial cells[J].Circ Res,2000,87(6):516-520.

[4]Berg K.A new serum type system in man:the Lp system[J].Acta Pathol Microbiol Scand,1963,59:369-382.

[5]Gambhir JK,Kaur H,Gambhir DS,et al.Lipoprotein(α)as an independent risk factor for coronary artery disease in patients below 40 years of age[J].Indian Heart J,2000,52(4):411-415.

[6]Mclean JW,Tomlison JE,Kuang WJ,et al.cDNA sequence of human apolipoprotein(α)is homologous to plasminogne[J].Nature,1987,330(6144):132-137.

[7]Niendorf A,Rath M,Wolf K,et al.Morphological detection and quantification of lipoprotein(α)deposition in atheromatous lesions of human aorta and coronary arteries[J].Virchows Arch,1990,417(2):105-111.

[8]Dangas G,Mehran R,Harpel PC,et al.Lipoprotein(α)and inflammation in human coronary atheroma:association with the severity of clinical presentation[J].J Am Coll Cardiol,1998,32(7):2035-2042.

[9]Katsouras CS,Karabina SA,Tambaki AP,et al.Serum lipoprotein(α)concentrations and apolipoprotein(α)isoforms:association with the severity of clinical presentation in patients with coronary heart disease [J].J Cardiovasc Risk,2001,8(5):311-317.

[10]Emanuele E,Peros E,Minoretti P,et al.Significance of apolipoprotein(α)phenotypes in acute coronary syndromes:relation with clinical presentation[J].Clin Chim Acta,2004,350(1-2):159-165.

[11]Syrovets T,Thillet J,Chapman MJ,et al.Lipoprotein(α)is a potent chemoattactant for human peripheral monocytes[J].Blood,1997,90(5):2027-2036.

[12]Allen S,Khan S,Tam S,et al.Expression of adhesion molecules by Lp（α）:a potential novel mechanism for its atherogenicity[J].FASEB J,1998,12(15):1765-1766.

[13]Galle J,Schneider R,Heinloth A,et al.Lp(α)and LDL induce apoptosis in human endothelial cells and in rabbit aorta:role of oxidative stress[J].Kidney Int,1999,55(4):1450-1461.

[14]Pellegrino M,Furmaniak-Kazmierczk E,Cao K,et al.The apolipoprotein(α)component of lipoprotein(α)stimulates actin stress fiber formation and loss of cell-cell contact in cultured endothelial cells[J].J Biol Chem,2004,279(8):6526-6533.

[15]喻紅,吳東方,洪嘉玲,等.阿魏酸鈉拮抗氧化型脂蛋白（α）對(duì)人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的作用[J].中國病理生理雜志,2002,18(8):938-941.

[16]Grainger DJ,Kirschenlohr HL,Metcalfe JC,et al.Proliferation of humansmooth muscle cells is promoted by lipoprotein(α)[J].Science,1993,260(5114):1655-1658.

[17]Dangas G,Mehran R,Harpel PC,et al.Lipoprotein(α)and inflammation in human coronary atheroma:association with the severity of clinical presentation[J].J Am Coll Cardiol,1998,32(7):2035-2042.

[18]Angles Cano E,de la Pena Diaz A,Loyau S.Inhibition of fibrinolysis by lipoprotein(α)[J].Ann N Y Acad Sci,2001,936:261-275.

[19]Li XN,Grenett HE,Benza RL,et al.Genotype-specific transcription regulation of PAI-1 expression by hypertriglyceridemic VLDL and Lp(α)in cultured human endothelial cells[J].Artetrioscler Thromb Vasc Biol,1997,17(11):3215-3223.

[20]Zhao SP,Xu DY.Oxidized lipoprotein(α)enhances the expression of P-selectin in human umbilical vein endothelial cells[J].Thromb Res,2000,100(6):501-510.

[21]趙水平,許丹焰.氧化型脂蛋白（α）對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞血小板衍生生長因子β鏈表達(dá)的影響[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2000,19(4):277-280.

[22]Romero FI,Khamashta MA,Hughes GR.Lipoprotein(α)oxidation and autoantibodies:a new path in atherothrombosis[J].Lupus,2000,9(3):206-209.

[23]Wang JJ,Qiang HJ,Zhang CN,et al.Detection of IgG bound Lp(α)immune complexes in patients with coronary heart disease[J].Clin Chim Acta,2003,327(1-2):113-122.

[24]Boffa MB,Marcovina SM,Koschinsky ML,et al.Lipoprotein(α)as a risk factor for atherosclerosis and thrombosis:mechanistic insights from animal models[J].Clin Biochem,2004,37(5):333-343.