2-取代苯并惡唑衍生物的合成及其在藥物合成中的應(yīng)用

王芝元，王合珍，王京，張磊

(遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遵義 貴州 563000)

惡唑是一類具有顯著生物活性的雜環(huán)結(jié)構(gòu)[1-2]。其中，2-取代的苯并惡唑化合物是一種含氮和氧原子的芳香雜環(huán)類化合物，其在材料、染料和藥物等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用[3]。特別在藥物化學(xué)領(lǐng)域，2-取代苯并惡唑類化合物具有顯著的抗癌、抗病毒、抗菌、抗炎和鎮(zhèn)痛等藥理作用[4-6]，例如抗生素卡波霉素(Caboxamycin，圖1)、消炎鎮(zhèn)痛藥苯惡洛芬(Benoxaprofen，圖1)、及2019年被批準(zhǔn)上市用于治療家族性淀粉樣蛋白多發(fā)性神經(jīng)病變的罕見病藥物他法米迪(Tafamidis，圖1)。因此，2-取代苯并惡唑的合成引起了廣泛的關(guān)注。

圖1 含2-取代苯并惡唑結(jié)構(gòu)的藥物分子

近年來，人們將各種有機金屬催從化運用于2-取代苯并惡唑的合成[7]。例如，F(xiàn)an等[8]報道了RuCl3催化2-氨基苯酚和苯甲醛在空氣中串聯(lián)氧化合成2-取代苯并惡唑；Liu等[9]介紹了一種新型銅催化氧化C-H/O-H交叉偶聯(lián)合成2-取代苯并惡唑；Hu等[10]發(fā)現(xiàn)了一種銅鐵催化C-H/C-B鍵，活化苯并惡唑與芳基硼酸芳基化合成2-取代苯并惡唑的新方法。然而金屬催化方法仍存在局限性，如反應(yīng)條件較為苛刻，底物不穩(wěn)定以及需要使用價格昂貴的金屬試劑等。

值得關(guān)注的是，Chang等[11]利用一鍋兩步法，將鄰氨基苯酚與苯甲醛縮合形成中間體亞胺后，再加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)氧化環(huán)化亞胺合成2-取代苯并惡唑?？墒窃谠摵铣煞椒ㄖ校捎趦刹椒磻?yīng)體系溶劑不同，需更換第二步反應(yīng)溶劑，操作繁瑣；底物普適性窄，部分底物合成需加熱；分離方法會吸附產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)率降低；未能在藥物分子中合成應(yīng)用?；谏鲜霰尘?，本文設(shè)計了以鄰氨基苯酚和芳香醛為原料，利用一鍋兩步法，在最優(yōu)條件下，DDQ氧化環(huán)化合成結(jié)構(gòu)多樣的2-取代苯并惡唑衍生物，并將該法運用于淀粉樣變心肌病藥物Tafamidis的合成中。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

ZF-7A手提紫外檢測燈(上海光豪分析儀器有限公司)；SGWX-4型熔點儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；Agilent-400MHz DDZ型核磁共振儀、Agilent Accurate-Mass-Q-TOF-MS 6520型高分辨質(zhì)譜儀(美國安捷倫公司)，Waters e2695型高效液相色譜儀(沃特世科技有限公司)。

鄰氨基苯酚、對氟苯甲醛、氟苯、二氧六環(huán)(Dioxane)(上海麥克林生化科技股份有限公司)；4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯、3,5-二氯苯甲醛(上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司)；2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(安徽澤升科技有限公司)；四氫呋喃(THF)、甲醇(MeOH)、乙酸(CH3COOH)(南寧上科試劑儀器有限公司)；氫氧化鋰(LiOH)(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)。

1.2 合成方法

1.2.1 2-取代苯并惡唑衍生物的合成

向10 mL裝有磁力攪拌棒的Schlenk管中依次加入鄰氨基苯酚1a (39 mg, 0.36 mmoL)和對氟苯甲醛2a(32 μL, 0.3 mmoL)溶解于Dioxane (2 mL)，將混合物置于室溫空氣下，攪拌反應(yīng)5 h，待薄層色譜法(TLC)監(jiān)測反應(yīng)情況，生成中間體2-(4-氟芐亞甲基氨基)苯酚3a。然后向Schlenk管中加入DDQ(122 mg, 0.54 mmoL)，在室溫空氣下，攪拌反應(yīng)1 h，待TLC監(jiān)測反應(yīng)情況。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物混合物減壓濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 40/1)分離純化，得到2-(4-氟苯基)苯并惡唑4a (56 mg)。其余底物拓展及克級實驗參照此操作步驟進行。

2-(4-氟芐亞甲基氨基)苯酚3a[12]：黃色固體，產(chǎn)率91%，熔點(m.p.) 84～85 ℃。1H-NMR (DMSO-d6,400 MHz), δ: 9.01 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (dd,J=8.6, 5.9 Hz, 2H), 7.35 (t,J= 8.9 Hz, 2H), 7.20 (dd,J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.11～7.05 (m, 1H), 6.89 (dd,J= 8.1,1.4 Hz, 1H), 6.83 (td,J= 7.5, 1.4 Hz, 1H);13C-NMR(DMSO-d6, 100 MHz), δ: 165.6, 163.1, 158.3, 151.7,138.1, 133.5 (d,J= 2.8 Hz), 131.6 (d,J= 8.8 Hz), 127.9,119.9, 119.5, 116.4, 116.2 (d,J= 21.9 Hz);19F-NMR(DMSO-d6, 376 MHz), δ: -108.4 (s，1F)。

2-(4-氟苯基)苯并惡唑4a[13]：白色固體，產(chǎn)率88%，m.p. 100～101℃。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ: 8.21 (dd,J= 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.76 (ddd,J=13.1, 6.9, 3.2 Hz, 2H), 7.45～7.36 (m, 4H);13C-NMR(DMSO-d6, 100 MHz), δ: 165.9, 163.4, 161.8, 150.7,141.9, 130.3 (d,J= 9.2 Hz), 125.9, 125.3, 123.5 (d,J=3.1 Hz), 120.2, 117.0 (d,J= 22.4 Hz), 111.3;19F-NMR(DMSO-d6, 376 MHz), δ: -107.1 (s, 1F); HRMS (ESI)m/z: 計算值C13H9FNO [M + H]+214.0662, 測試值214.0670。

2-(3,5-二氯苯基)苯并惡唑4b[14]：白色固體，產(chǎn)率75%，m.p. 141～142 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8.14 (d,J= 1.9 Hz, 2H), 7.81 ～ 7.76 (m, 1H),7.62～7.57 (m, 1H), 7.51 (t,J= 1.9 Hz, 1H), 7.43 ～ 7.36(m, 2H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 160.4, 150.8,141.7, 135.8, 131.2, 129.8, 126.0, 125.8, 125.0, 120.4,110.8; HRMS (ESI)m/z: 計算值C13H8Cl2NO [M + H]+263.9977, 測試值263.9978。

2-(2,4,6-三甲基苯基)苯并惡唑4c[15]：黃色固體，產(chǎn)率84%，m.p. 63～64 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7.86～7.81 (m, 1H), 7.62～7.57(m, 1H), 7.41～7.36 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 6H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 163.3, 150.6, 141.6,140.3, 138.5, 128.6, 124.9, 124.9, 124.2, 120.1, 110.6,21.3, 20.4; HRMS (ESI)m/z: 計算值C16H16NO [M + H]+238.1226, 測試值238.1236。

2-(4-甲氧基苯基)苯并惡唑4d[14]：白色固體，產(chǎn)率88%，m.p. 99～100 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz),δ: 8.21～8.17 (m, 2H), 7.75～7.72 (m, 1H), 7.56～7.52(m, 1H), 7.35～7.28 (m, 2H), 7.03～6.99 (m, 2H), 3.86(s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 163.1, 162.3,150.6, 142.2, 129.4, 124.6, 124.4, 119.6, 119.6, 114.3,110.4, 55.4; HRMS (ESI)m/z: 計算值C14H12NO2[M +H]+226.0862, 測試值226.0869。

2-(2-甲氧基苯基)苯并惡唑4e[14]：黃色固體，產(chǎn)率79%，m.p. 56～57 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz),δ: 8.15 (dd,J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.86～7.81 (m, 1H),7.62～7.57 (m, 1H), 7.54～7.49 (m, 1H), 7.37～7.32 (m,2H), 7.11 (ddd,J= 9.5, 7.9, 1.5 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 161.5, 158.6, 150.2,142.0, 132.8, 131.3, 125.0, 124.3, 120.7, 120.2, 116.0,12.0, 110.4, 56.2; HRMS (ESI)m/z: 計算值C14H12NO2[M + H]+226.0862, 測試值226.0886。

2-(4-聯(lián)苯基)苯并惡唑4f[14]：白色固體，產(chǎn)率76%，m.p. 136～138 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz),δ: 8.33 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.83～7.74 (m, 3H), 7.69～7.65 (m, 2H), 7.62～7.58 (m, 1H), 7.49 (t,J= 7.5 Hz,2H), 7.43～7.34 (m, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz),δ: 162.9, 150.8, 44.2, 142.2, 140.0, 129.0, 128.1, 127.6,127.2, 125.9, 125.1, 124.6, 120.0, 110.6; HRMS (ESI)m/z: 計算值C19H14NO [M + H]+272.1069, 測試值272.1073。

2-(1-萘基)苯并惡唑4g[14]：白色固體，產(chǎn)率70%，m.p. 102～103 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz),δ: 9.48 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 8.45 (d,J= 7.2 Hz, 1H),8.04 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.97～7.88 (m, 2H), 7.75～7.69(m, 1H), 7.68～7.57 (m, 3H), 7.41 (dd,J= 5.9, 3.3 Hz,2H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 162.8, 150.1,142.2, 133.9, 132.4, 130.7, 129.4, 128.7, 128.0, 126.5,126.2, 125.3, 125.0, 124.5, 123.5, 120.3, 110.5; HRMS(ESI)m/z: 計算值C17H12NO [M + H]+246.0913, 測試值246.0919。

2-苯乙烯基苯并惡唑4h[15]：淡黃色固體，產(chǎn)率74%，m.p. 78～79 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ:7.80 (d,J= 16.3 Hz, 1H), 7.75～7.70 (m, 1H), 7.62～7.58(m, 2H), 7.55～7.51 (m, 1H), 7.45～7.37 (m, 3H), 7.37～7.32 (m, 2H), 7.09 (d,J= 16.3 Hz, 1H);13C-NMR(CDCl3, 100 MHz), δ: 162.8, 150.4, 142.1, 139.5, 135.1,129.8, 129.0, 127.6, 125.2, 124.5, 119.9, 113.9, 110.3;HRMS (ESI)m/z: 計算值C15H12NO [M + H]+222.0913,測試值222.0917。

2-(4-氟苯基)-6-甲基苯并惡唑4i[13]：白色固體，產(chǎn)率90%，m.p. 115～116 ℃。1H-NMR (CDCl3,400 MHz), δ: 8.26～8.20 (m, 2H), 7.63 (d,J= 8.1 Hz,1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (q,J= 7.8, 7.0 Hz, 3H), 2.50(s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 165.9, 163.4,161.7, 151.0, 139.7, 135.6, 129.6 (d,J= 8.8 Hz), 125.9,123.6 (d,J= 3.2 Hz), 119.2, 116.1 (d,J= 22.3 Hz),110.7, 21.8;19F-NMR (CDCl3, 376 MHz), δ: -107.8 (s,1F); HRMS (ESI)m/z: 計算值C14H11FNO [M + H]+228.0819, 測試值228.0823。

2-(4-氯苯基)-6-甲基苯并惡唑4j[16]：白色固體，產(chǎn)率72%，m.p. 154～156 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8.13 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d,J= 8.1 Hz,1H), 7.46 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d,J=8.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz),δ: 161.5, 151.0, 139.7, 137.4, 135.8, 129.2, 128.6, 126.0,125.8, 119.4, 110.8, 21.8; HRMS (ESI)m/z: 計算值C14H11ClNO [M + H]+244.0523, 測試值244.0527。

2-(3-氯苯基)-6-甲基苯并惡唑4k：白色固體，產(chǎn)率80%，m.p. 95～96 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz),δ: 8.20 (t,J= 1.8 Hz, 1H), 8.08 (dt,J= 7.4, 1.5 Hz, 1H),7.62 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.48～7.39 (m, 2H), 7.35 (s,1H), 7.16 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H);13C-NMR(CDCl3, 100 MHz), δ: 161.1,151.0, 139.7, 136.1, 135.0,131.2, 130.1, 129.0, 127.4, 126.0, 125.4, 119.5, 110.8,21.8; HRMS (ESI)m/z: 計算值C14H11ClNO [M + H]+244.0523, 測試值244.0528。

2-(3-硝基苯基)-6-甲基苯并惡唑4l[16]：淡黃色固體，產(chǎn)率76%，m.p. 151～152 ℃。1H-NMR (CDCl3,400 MHz), δ: 8.94 (t,J= 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dt,J= 7.8,1.3 Hz, 1H), 8.28 (ddd,J= 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.67 ～7.58 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 2.48(s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 159.9, 151.0,148.5, 139.4, 136.7, 132.7, 130.0, 128.9, 126.4, 125.4,122.1, 119.7, 110.9, 21.9; HRMS (ESI)m/z: 計算值C14H11N2O3[M + H]+255.0764, 測試值255.0767。

2-(4-硝基苯基)-6-甲基苯并惡唑4m[17]：淡黃色固體，產(chǎn)率90%，m.p. 202～203 ℃。1H-NMR (CDCl3,400 MHz), δ: 8.37～8.28 (m, 4H), 7.65 (d,J= 8.2 Hz,1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 160.0, 151.2, 149.1,139.7, 137.1, 132.8, 128.1, 126.5, 124.1, 119.9, 111.0,21.9; HRMS (ESI)m/z: 計算值C14H11N2O3[M + H]+255.0764, 測試值255.0766。

2-(4-甲基苯基)-6-甲基苯并惡唑4n[17]：白色固體，產(chǎn)率74%，m.p. 109～110 ℃。1H-NMR (CDCl3,400 MHz), δ: 8.12 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H);13C-NMR(CDCl3, 100 MHz), δ: 162.8, 150.9, 141.8, 139.9, 135.3,129.6, 127.4, 125.7, 124.5, 119.1, 110.7, 21.8, 21.6;HRMS (ESI)m/z: 計算值C15H14NO [M + H]+224.1069,測試值224.1076。

2-(3-甲基苯基)-6-甲基苯并惡唑4o[17]：白色固體，產(chǎn)率70%，m.p. 77～78 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8.07 (s, 1H), 8.03 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.64(d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.43～7.30 (m, 3H), 7.16 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 2.50 (s,3H), 2.45 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3,100 MHz), δ: 162.7, 151.0, 139.9, 138.7, 135.5, 132.1,128.8, 128.0, 127.1, 125.8, 124.6, 119.2, 110.7, 21.8,21.4; HRMS (ESI)m/z: 計算值C15H14NO [M + H]+224.1069, 測試值224.1080。

2-(2,4,6-三甲基苯基)-6-甲基苯并惡唑4p：黃色固體，產(chǎn)率81%，m.p. 76～77 ℃。1H-NMR (CDCl3,400 MHz), δ: 7.69 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.41～7.39 (m,1H), 7.20 (dd,J= 8.1, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 2.52(s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 6H);13C-NMR (CDCl3,100 MHz), δ: 162.7, 150.9, 140.2, 139.3, 138.4, 135.3,128.6, 125.4, 125.0, 119.4, 110.8, 21.8, 21.3, 20.3;HRMS (ESI)m/z: 計算值C17H18NO [M + H]+252.1382,測試值252.1385。

2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基苯并惡唑4q[16]：淡黃色固體，產(chǎn)率71%，m.p. 86～87 ℃。1H-NMR (CDCl3,400 MHz), δ: 8.16 (d,J= 8.9 Hz, 2H), 7.60 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.00(d,J= 8.9 Hz, 2H), 3.86 (s, H), 2.48 (s, 3H);13C-NMR(CDCl3, 100 MHz), δ: 162.7, 162.1, 150.9, 139.9, 135.0,129.2, 125.6, 119.8, 118.9, 114.3, 110.6, 55.4, 21.8;HRMS (ESI)m/z: 計算值C15H14NO2[M + H]+240.1019,測試值240.1025。

2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-甲基-苯并惡唑4r[18]：淡黃色固體，產(chǎn)率90%，m.p. 133～134 ℃。1H-NMR(CDCl3, 400 MHz), δ: 7.61 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.45 (s,2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 6H),3.92 (s, 3H), 2.49 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz),δ: 162.35, 153.47, 150.94, 140.70, 139.75, 135.52,125.85, 122.40, 119.09, 110.67, 104.39, 61.01, 56.28,21.82; HRMS (ESI)m/z: 計算值C17H18NO4[M + H]+300.1230, 測試值300.1231。

2-(4-聯(lián)苯基)-6-甲基苯并惡唑4s：白色固體，產(chǎn)率76%，m.p. 165～166 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8.30 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d,J= 8.4 Hz,2H), 7.69～7.63 (m, 3H), 7.48 (t,J= 7.5 Hz, 2H), 7.43～7.36 (m, 2H), 7.18 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 162.4, 151.0, 143.9, 140.0,135.6, 128.9, 128.0, 127.9, 127.5, 127.1, 126.1, 125.8,119.3, 110.8, 21.9; HRMS (ESI)m/z: 計算值C20H16NO[M + H]+286.1226, 測試值286.1228。

2-(1-萘基)-6-甲基苯并惡唑4t：白色固體，產(chǎn)率71%，m.p. 118～119 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz),δ: 9.49 (d,J= 8.7 Hz, 1H), 8.41 (dd,J= 7.3, 1.2 Hz,1H), 8.02 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J= 8.1 Hz, 1H),7.78～7.69 (m, 2H), 7.63～7.57 (m, 2H), 7.44 (s, 1H),7.22 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3,100 MHz), δ: 162.3, 150.4, 140.1, 135.8, 133.9, 132.1,130.6, 129.1, 128.7, 127.9, 126.4, 126.3, 125.8, 125.0,123.7, 119.6, 110.7, 21.9; HRMS (ESI)m/z: 計算值C18H14NO [M + H]+260.1069, 測試值260.1074。

2-苯乙烯基-6-甲基苯并惡唑4u[16]：淡黃色固體，產(chǎn)率80%，m.p. 64～65 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7.74 (d,J= 16.4 Hz, 1H), 7.58 (dd,J= 7.4, 2.4 Hz, 3H), 7.44 ～ 7.33 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (d,J= 16.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 162.3, 150.7, 140.0, 138.8,135.7, 135.2, 129.6, 128.9, 127.5, 125.7, 119.2, 114.0,110.5, 21.8; HRMS (ESI)m/z: 計算值C16H14NO [M +H]+236.1069, 測試值236.1073。

2-(2-呋喃基)-6-甲基苯并惡唑4v[16]：淡黃色固體，產(chǎn)率70%，m.p. 51～52 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 7.63 (dd,J= 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (dd,J= 3.5, 0.8 Hz, 1H),7.14(d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.58 (dd,J= 3.5, 1.8 Hz, 1H),2.46 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 154.8,150.4, 145.5, 142.7, 139.3, 135.8, 126.1, 119.4, 113.8,112.2, 110.7, 21.8; HRMS (ESI)m/z: 計算值C12H10NO2[M + H]+200.0706, 測試值200.0715。

2-(4-吡啶基)-6-甲基苯并惡唑4w：淡黃色固體，產(chǎn)率84%，m.p. 125～126 ℃。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 8.79～8.75 (m, 2H), 8.03～8.00 (m, 2H), 7.65 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d,J= 8.2 Hz, 1H),2.49 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 160.0,151.1, 150.6, 139.5, 137.0, 134.4, 126.4, 120.8, 119.9,111.0, 21.9; HRMS (ESI)m/z: 計算值C13H11N2O [M +H]+211.0865, 測試值211.0876。

1.2.2 Tafamidais的合成

向10 mL裝有磁力攪拌棒的Schlenk管中依次加入4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯5 (60 mg, 0.36 mmoL)，3,5-二氯苯甲醛6 (52 mg, 0.3 mmoL)溶解于Dioxane (2 mL)和CH3COOH (0.8 mL)，將混合物置于室溫空氣下，攪拌反應(yīng)5 h后，待TLC監(jiān)測。然后向Schlenk管中加入DDQ (122 mg, 0.54 mmoL)，室溫空氣攪拌反應(yīng)1 h后，待TLC監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL×3)洗滌，乙酸乙酯(10 mL×3)萃取水相。無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，減壓濃縮，殘余物經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯 = 40/1)分離純化，得到2-(3,5-二氯苯基)苯并惡唑-6-甲酸甲酯7(79 mg)?？思墝嶒灠凑沾瞬僮鞑襟E進行。

2-(3,5-二氯苯基)苯并惡唑-6-羧酸甲酯7[19]：白色固體，產(chǎn)率82%，m.p. 174～175 ℃。1H-NMR (CDCl3,400 MHz), δ: 8.23 (s, 1H), 8.09 (dd,J= 10.3, 1.7 Hz,3H), 7.76 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t,J= 1.9 Hz, 1H),3.96 (s, 3H);13C-NMR (CDCl3, 100 MHz), δ: 166.3,162.7, 150.4, 145.4, 135.9, 131.8, 129.2, 127.9, 126.7,126.1, 120.0, 112.4, 52.5; HRMS (ESI)m/z: 計算值C15H10Cl2NO3[M + H]+322.0032, 測試值322.0030。

向10 mL裝有磁力攪拌棒的Schlenk管中依次加入2-(3,5-二氯苯基)苯并惡唑-6-甲酸甲酯7 (32 mg, 0.1 mmoL)，LiOH (7 mg, 0.3 mmoL)，THF (1.5 mL)，MeOH (0.5 mL)和H2O (0.5 mL)，室溫下攪拌反應(yīng)1 h后，待TLC監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用1 mol/L稀鹽酸調(diào)節(jié)pH = 2，析出白色固體，再用布氏漏斗抽濾，用少量純水洗滌濾餅，真空干燥濾餅，得到Tafamidis (28 mg)。純度97.79%[HPLC歸一化法：色譜柱Agilent Eclipse Plus C18柱(5 μm，4.6×150 mm)；流動相A：0.05%磷酸二氫鉀溶液，B：乙腈，梯度洗脫(0→20 min；流動相B：10%→40%)；檢測波長250 nm；流速1 mL/min；柱溫30 ℃；進樣量10 μL]?？思墝嶒灠凑沾瞬僮鞑襟E進行。

2-(3,5-二氯苯基)苯并惡唑-6-羧酸Tafamidais[20]：白色固體，產(chǎn)率92%，m.p. 193～194 ℃。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz), δ: 13.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H),8.00 (d,J= 24.5 Hz, 3H), 7.84 (d,J= 8.5 Hz, 2H);13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz), δ: 167.1, 162.3, 150.4,145.0, 135.6, 132.1, 129.4, 129.1, 126.9, 126.2, 120.3,112.6; HRMS (ESI)m/z: 計算值C14H8Cl2NO3[M + H]+307.9875, 測試值307.9876。

2 結(jié)果與討論

2.1 條件優(yōu)化

以鄰氨基苯酚1a和對氟苯甲醛2a為底物，選擇乙腈作為溶劑，在室溫下反應(yīng)6 h后，獲得3a氟譜產(chǎn)率為87%(表1，序號1)。而后對第一步反應(yīng)常用的溶劑進行考察，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)二氧六環(huán)作為溶劑時，效果最佳，3a氟譜產(chǎn)率達到91%(表1，序號5)。

表1 考察溶劑對3a產(chǎn)率的影響

確定最優(yōu)溶劑后，對第一步反應(yīng)時間進行優(yōu)化，結(jié)果表明當(dāng)反應(yīng)時間5 h時，3a氟譜產(chǎn)率可到達95%，分離產(chǎn)率88%(表2，序號4)。為了提高3a的產(chǎn)率，將1a的當(dāng)量增加到1.2時，發(fā)現(xiàn)氟譜產(chǎn)率≥99%，分離產(chǎn)率91%(表2，序號6)。緊接著驗證了第一步當(dāng)中空氣是否會對反應(yīng)產(chǎn)率有影響，在氬氣條件下，3a氟譜產(chǎn)率≥99%，分離產(chǎn)率91%，表明空氣對第一步反應(yīng)產(chǎn)率無影響(表2，序號6、7)。

篩選出第一步最優(yōu)條件后，對第二步反應(yīng)所需的氧化劑進行考察。篩選常見的非金屬氧化劑，研究結(jié)果表明DDQ氧化環(huán)化效果較好，目標(biāo)產(chǎn)物4a氟譜產(chǎn)率為79% (表3，序號1)，而2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和戴斯馬丁試劑有少量目標(biāo)產(chǎn)物生成(表3，序號2、3)，其他氧化劑無目標(biāo)產(chǎn)物4a生成(表3，序號4～7)。

表3 考察氧化劑對4a產(chǎn)率的影響

隨后對氧化劑DDQ反應(yīng)所需的當(dāng)量進行考察。結(jié)果表明，當(dāng)DDQ的當(dāng)量提高到1.8時，4a氟譜產(chǎn)率可到達92%，分離產(chǎn)率88%(表4，序號5)；當(dāng)DDQ的當(dāng)量提高至2.0時，4a的產(chǎn)率保持不變(表4，序號6)。為了進一步提高4a的產(chǎn)率，考察了氧化劑氧化時間對第二步反應(yīng)的產(chǎn)率影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著反應(yīng)時間延長，目標(biāo)產(chǎn)物4a的產(chǎn)率無明顯提高(表4，序號5與序號7、8)，確認(rèn)反應(yīng)1 h為最優(yōu)氧化反應(yīng)時間。同時還考察第二步反應(yīng)是否受空氣的影響，結(jié)果在氬氣條件下，4a氟譜產(chǎn)率為79%(表4，序號9)，與在空氣條件下相比(表4，序號5)，4a產(chǎn)率降低，因此選擇第二步在空氣條件下反應(yīng)。

表4 考察氧化劑當(dāng)量、氧化時間和空氣對4a產(chǎn)率的影響

確定第一步反應(yīng)最優(yōu)條件為：1a (0.36 mmol)，2a (0.3 mmol)，Dioxane (2 mL)，室溫空氣下反應(yīng)5 h； 第二步反應(yīng)最優(yōu)條件為：DDQ (0.54 mmol)，室溫空氣下反應(yīng)1 h。進一步考察了控制實驗對反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，當(dāng)在最優(yōu)條件下，第二步不加入氧化劑DDQ，3a氟譜產(chǎn)率≥99%，分離產(chǎn)率90%，無目標(biāo)產(chǎn)物4a生成(表5，序號1)；當(dāng)在最優(yōu)條件下，第二步加入氧化劑DDQ，3a在氧化劑的作用下被氧化環(huán)化，生成4a氟譜產(chǎn)率為92%，分離產(chǎn)率88%(表5，序號2)；然而在最優(yōu)條件下，采用一鍋法將所有試劑同時加入到反應(yīng)體系中，無中間體3a生成，有少量的目標(biāo)產(chǎn)物4a生成。因此，控制實驗表明，該方法需采用一鍋兩步法進行反應(yīng)，只有第一步充分生成中間體3a后，第二步反應(yīng)加入DDQ氧化環(huán)化，才能順利生成目標(biāo)產(chǎn)物4a。

表5 考察控制實驗對反應(yīng)的影響

2.2 底物拓展

在最優(yōu)條件下，對2-取代苯并惡唑衍生物進行底物普適性考察。首先選擇鄰氨基苯酚與不同芳香醛進行反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物4a～4h可獲得70%～88%良好的分離收率(表6)。值得關(guān)注的是，當(dāng)選擇4a進行克級(1.5 g)放大實驗時，仍可以獲得77%的分離收率，說明該方法具有一定的可靠性和實用性。

表6 2-取代苯并惡唑衍生物底物普適性考察

為了考察2-取代苯并惡唑底物的多樣性，在鄰氨基苯酚的5位引入甲基，結(jié)果發(fā)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物4i～4w都能獲得70%～90%優(yōu)良的收率(表6)。因此，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)對芳香醛上吸電子基團氟、氯、硝基(表6，4a、4b、4i～4m)，給電子基團甲基、甲氧基和共軛體系(表6，4c～4h和4n～4u)，以及雜原子芳香醛呋喃與吡啶(表6，4v、4w)都具有良好的官能團耐受性和兼容性。

2.3 反應(yīng)機理

根據(jù)以上研究與相關(guān)文獻的報道[20-22]，提出反應(yīng)可能的機理(圖2)。首先，第一步鄰氨基苯酚1上氨基氮原子帶有孤對電子進攻芳香醛2上帶有正電荷的羰基碳原子，發(fā)生親核加成，再消除一分子水，生成席夫堿中間體3，由于中間體3不穩(wěn)定互變?yōu)榄h(huán)化的中間體3'；第二步加入DDQ后，中間體3'上一個氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移到DDQ 上，形成中間體3"，同時中間體4'氮上的氫質(zhì)子迅速轉(zhuǎn)移到氫醌負(fù)離子上，最后芳構(gòu)化脫氫生成目標(biāo)產(chǎn)物4。

圖2 反應(yīng)可能的機理

2.4 Tafamidis藥物合成運用

目前，Shi等[19]、Yamamoto等[23]、Wu等[24]、Liu等[25]、Zhang等[26]、Ferlin等[27]和Wu等[28]利用新的方法合成了Tafamidis。但這些合成路線中仍存在一定局限性：(1)過渡金屬鈀、銅、銥、鎳和鈷作為催化劑，價格昂貴且會產(chǎn)生金屬殘留；(2)需要使用的試劑、原料和催化劑不易得，有些試劑具有一定毒性和危險性；(3)部分合成路線條件較苛刻，操作流程復(fù)雜，副產(chǎn)物較多，產(chǎn)率較低，不利于實現(xiàn)工業(yè)化運用。

因此，為了進一步驗證本文一鍋兩步法氧化環(huán)化合成2-取代苯并惡唑方法的實用性，以廉價易得的4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯5與3,5-二氯苯甲醛6為原料，利用一鍋兩步法氧化環(huán)化合成藥物前體7，最后水解得到Tafamidis藥物(圖3)。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，毫克級合成前體7的分離產(chǎn)率達到82%，水解7的甲酯獲得Tafamidis，產(chǎn)率為92%(圖3，①Milligram level experiment)；隨后對該合成路線進行克級放大實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)克級合成前體7的分離產(chǎn)率可達到75%，水解甲酯獲得Tafamidis的產(chǎn)率為93%(圖3，②Gram scale experiment)。與已報道的方法相比，該策略為Tafamidis的合成提供了一種經(jīng)濟、綠色、高效、簡便的新合成方法。

圖3 他法米迪毫克級與克級合成路線

3 結(jié)論

總之，本文發(fā)展了一種實用、經(jīng)濟、高效的方法合成2-取代苯并惡唑衍生物。通過一鍋兩步法，利用DDQ氧化環(huán)化合成一系列產(chǎn)率良好的2-取代苯并惡唑類化合物。此外，還將該方法成功運用于罕見病藥物Tafamidis的合成中，實現(xiàn)了該藥物的克級合成。該法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、底物普適性廣和官能團兼容性良好等優(yōu)點，為2-取代苯并惡唑類藥物及重要中間體的合成提供了一種新途徑。