國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體不同加量方案在艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者中的安全性

陳婷婷，張華堂，林志強(qiáng)

(泉州市第一醫(yī)院，福建 泉州 362000)

兩性霉素B是多烯類抗真菌藥物，體外對多種真菌具有高度抗菌活性，由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，臨床主要用于診斷明確的深部真菌感染，也是馬爾尼菲籃狀菌病誘導(dǎo)治療的首選方案?？拐婢幬锱R床應(yīng)用中存在諸多不良反應(yīng)[1-2]。兩性霉素B普通制劑由于明顯的腎毒性，臨床應(yīng)用受到很大限制，國內(nèi)外研發(fā)了兩性霉素B脂質(zhì)體，其耐受性大大提高。但進(jìn)口兩性霉素B脂質(zhì)體價格昂貴，而國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體相比于普通制劑安全性提高，同時價格較進(jìn)口脂質(zhì)體低廉，臨床應(yīng)用不斷增多。本文針對國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體臨床應(yīng)用中的加量方案、不良反應(yīng)及其影響因素進(jìn)行分析，為促進(jìn)其臨床合理應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支撐。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2017年1月—2022年12月我院收治的使用國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體(鋒克松)的艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染的病例，排除兩性霉素B脂質(zhì)體用藥＜7 d的病例。分析患者的基本資料、兩性霉素B脂質(zhì)體的加量方案、維持劑量、累積劑量、用藥療程及藥品不良反應(yīng)。

1.2 分組

每位患者初始劑量、加量劑量及頻次和加量間隔不完全一致，初始劑量大部分患者為5 mg，少數(shù)患者為1 mg，加量劑量以每日5～20 mg遞增，直至維持劑量。根據(jù)不同的加量方案將患者分為2組，當(dāng)每日增量≥10 mg時，大部分患者能在4 d內(nèi)達(dá)到維持劑量；當(dāng)每日增量＜10 mg時，患者基本上需要超過4 d才能達(dá)到維持劑量?？焖偌恿拷M為從試驗劑量到維持劑量的增量過程≤4 d的病例，慢速加量組為增量過程＞4 d的病例。對比兩種加量方案用藥前、用藥中(開始給予維持劑量時)及用藥后(停藥后)患者血常規(guī)、肝腎功能、血鉀濃度的差異。

1.3 兩性霉素B脂質(zhì)體藥品不良反應(yīng)評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心所采用的因果關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)，將判定為肯定的藥品不良反應(yīng)納入本研究。

1.4 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量的比較采用t檢驗；分類變量的比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法；鉀離子濃度的影響因素分析采用多重線性回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2017年1月—2022年12月我院共收治使用國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體的艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染的患者50例，47例居住地為福建泉州，1例為福建龍巖，1例為重慶，1例為四川達(dá)州。50例患者均未累及神經(jīng)系統(tǒng)，其中播散型感染17例，局限型感染33例(25例為血流感染，8例為其他感染)。48例CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)小于100 /μL，2例大于100 /μL，分別為105.14 /μL、202.94 /μL，G試驗和GM試驗均陽性患者18例，G試驗陽性患者8例，GM試驗陽性患者13例。馬爾尼菲籃狀菌感染類型分布如表1所示。

50例患者中，快速加量組23例，慢速加量組27例，兩組在性別、年齡、身高、體重、維持劑量、治療療程、CD4+淋巴細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)中的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組在是否加用激素方面存在統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.03)，50例患者中，4例患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)，2例在快速加量組，均未加用激素，2例在慢速加量組，1例加用激素，1例未加用激素?？焖偌恿拷M和慢速加量組中兩性霉素B脂質(zhì)體誘導(dǎo)治療的療程分別為14.35±5.73 d及14.07±3.27 d，誘導(dǎo)治療后均改為口服伊曲康唑或伏立康唑進(jìn)行鞏固治療，兩性霉素B脂質(zhì)體誘導(dǎo)治療期間，大多數(shù)患者未復(fù)查血培養(yǎng)。兩組基線數(shù)據(jù)對比見表2。

表2 不同加量法基線數(shù)據(jù)對比

2.2 兩性霉素B脂質(zhì)體與安全性

50例患者中，41例(82.0%)出現(xiàn)兩性霉素B脂質(zhì)體藥物不良反應(yīng)，其中低鉀血癥38例(76.0%)、輸液反應(yīng)4例(8.0%，3例同時合并低鉀血癥)、骨髓抑制6例(12.0%，5例同時合并低鉀血癥)及皮疹1例(2.0%，同時合并低鉀血癥)、口炎1例(2.0%)。快速加量組與慢速加量組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為73.9%和88.9%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

兩性霉素B脂質(zhì)體不同加量法的兩組患者血常規(guī)、肝腎功能及鉀離子濃度在用藥前均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；用藥時及用藥后也均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具體數(shù)據(jù)見表3和表4。

表3 不同加量法對血常規(guī)的影響

表4 不同加量法對肝腎功能及鉀離子濃度的影響

2.3 兩性霉素B脂質(zhì)體用藥后鉀離子濃度影響因素分析

低鉀血癥為國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體臨床應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)，為了研究兩性霉素B脂質(zhì)體用藥后鉀離子濃度與性別、年齡、體重、加量方法、維持劑量、累計劑量、治療療程、用藥前鉀離子濃度、是否加用激素、腎功能和肝功能的關(guān)系，采用逐步回歸法進(jìn)行多重線性回歸分析，結(jié)果提示用藥前鉀離子濃度(P=0.008)對兩性霉素B脂質(zhì)體用藥后鉀離子濃度影響最大，最終模型的主要結(jié)果見表5。

表5 回歸模型的參數(shù)估計結(jié)果

回歸模型中，用藥后患者的最低鉀離子濃度作為因變量，其他影響因素作為自變量（包括用藥前的鉀離子濃度）。結(jié)果提示用藥前鉀離子濃度作為自變量是一個重要變量，即用藥前鉀離子濃度越低，則用藥后鉀離子的濃度也越低。

3 討論

馬爾尼菲籃狀菌是地方性條件致病菌，主要流行于東南亞國家和我國南方地區(qū)[3-6]，好發(fā)于免疫功能嚴(yán)重低下的晚期艾滋病患者，兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體是馬爾尼菲籃狀菌病誘導(dǎo)治療的首選方案[7-8]，指南對兩性霉素B或兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量進(jìn)行了推薦，而國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體(鋒克松)經(jīng)結(jié)構(gòu)及質(zhì)量分析，其形態(tài)偏似膠束，沒有形成雙分子層狀的脂質(zhì)體[9]，且處方中使用大量的表面活性劑去氧膽酸鈉，其用法用量尚不能參考進(jìn)口兩性霉素B脂質(zhì)體的推薦。目前國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體的使用方法尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)用中，其使用劑量及加量方法各不統(tǒng)一[10-11]。本研究選取艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染的病例，探討國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體的臨床合理應(yīng)用。

兩性霉素B增量的過程比較繁瑣，增量過程中容易耽誤治療，近年來有一些針對兩性霉素B快速加量療法的研究[12-13]，為兩性霉素B的優(yōu)化使用提供了新思路。進(jìn)口兩性霉素B脂質(zhì)體由于較好的耐受性不需要增量過程，而國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體的增量方法各不統(tǒng)一，目前尚未見不同增量方案的對比研究，本文比較了快速加量療法與慢速加量療法用藥時及用藥后血常規(guī)、肝腎功能及鉀離子濃度的差異，結(jié)果顯示兩者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。因此，研究提示國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體可采用快速加量療法，縮短增量過程，快速達(dá)到治療劑量。

兩性霉素B常見不良反應(yīng)為低鉀血癥、肝腎功能損害、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)及靜脈輸液反應(yīng)。與普通制劑相比，兩性霉素B脂質(zhì)體對腎功能的損害大大減少，而低鉀血癥成為其臨床應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)[14-15]，本研究中50例患者，48例用藥前血鉀正常，僅2例低血鉀，用藥后患者大部分出現(xiàn)低鉀血癥，低鉀血癥發(fā)生率為76.0%，通過多重線性回歸分析法對用藥后的鉀離子濃度水平影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與用藥前的鉀離子濃度水平有關(guān)。因此兩性霉素B用藥前患者的鉀離子濃度水平是影響用藥后鉀離子濃度的重要因素。

綜上所述，國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體可安全使用快速加量療法以盡快達(dá)到治療劑量，其臨床應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)為低鉀血癥，而用藥前鉀離子濃度水平是用藥后鉀離子濃度的重要影響因素，用藥后最低血鉀濃度的水平受患者用藥前血鉀濃度水平的影響。然而由于納入的病例數(shù)較少，研究結(jié)果存在一定局限性，未來需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步分析。