碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌的耐藥機(jī)制及抗菌藥物的研究進(jìn)展

劉潔，趙建平

(1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)內(nèi)蒙古臨床醫(yī)學(xué)院，呼和浩特 010050;2 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，呼和浩特 010010)

多重耐藥菌(Multi-drug resistent organisms，MDRO)是指同時(shí)對(duì)三種或三種以上臨床使用的抗菌藥物耐藥的細(xì)菌[1]，多重耐藥已經(jīng)成為威脅人類公共衛(wèi)生的重要問(wèn)題。碳青霉烯類抗生素是一類非典型的β-內(nèi)酰胺類藥物，是目前抗菌譜最廣、殺菌活性最強(qiáng)的抗生素，是一種細(xì)菌細(xì)胞壁合成的抑制劑，它們可通過(guò)抑制胞壁黏肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損、細(xì)胞裂解和死亡，從而殺滅細(xì)菌[2]。此類抗生素對(duì)各種革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌、厭氧菌及多重耐藥菌都具有較強(qiáng)的抗菌活性，特別是對(duì)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(Extended spectrum β-lactamases，ESBLs)和頭孢菌素酶(AmpC酶)具有高度穩(wěn)定性、低毒性的特點(diǎn)，是治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最重要的抗菌藥物之一[3]。近年來(lái)，由于過(guò)量和不正確地預(yù)防性使用廣譜抗菌藥物、激素和細(xì)胞毒性類藥物，尤其是一些合并多種疾病的老年患者，不合理用藥情況更為常見(jiàn)，其中最需要關(guān)注的是碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌(Carbapenem-resistant organism，CRO)的出現(xiàn)[4]。CRO主要包括碳青霉烯耐藥腸桿菌目細(xì)菌(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)、碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(Carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，CRAB)和碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌(Carbapenem-resistantPseudomonas aeruginosa，CRPA)三種，已被確定為全球威脅嚴(yán)重的耐抗生素病原體[5]。隨著此類抗生素的廣泛使用，CRO在全球范圍內(nèi)擴(kuò)散[6]，導(dǎo)致臨床選擇抗菌藥物越來(lái)越艱難，給臨床治療帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。亞胺培南于1985年首次上市，是第一個(gè)可用于治療細(xì)菌感染的碳青霉烯類抗生素[7]。在隨后的二十年里，幾種碳青霉烯類抗生素被開(kāi)發(fā)出來(lái)，現(xiàn)在臨床上使用最多的碳青霉烯類是厄他培南、美羅培南、多利培南和亞胺培南[8]。然而，在它們使用后不到十年CRO就出現(xiàn)了。由于碳青霉烯類抗生素是首選抗生素，并且在許多情況下是多重耐藥的最后治療手段，CRO出現(xiàn)和傳播是目前全球公共衛(wèi)生的一個(gè)重大危機(jī)[9]。因此，在缺乏新抗生素和新治療選擇的情況下，加強(qiáng)對(duì)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)，加深對(duì)細(xì)菌耐藥機(jī)制的了解，合理地使用現(xiàn)有抗生素提高臨床療效，減少不良反應(yīng)等策略，是控制CRO感染的主要手段。

1 CRO的耐藥機(jī)制

細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類耐藥機(jī)制見(jiàn)表1，編碼這些機(jī)制的基因存在于不同的可移動(dòng)元件上具有高度的可傳播性[21]，因此對(duì)抗菌治療帶來(lái)極大的威脅。

表1 碳青霉烯類藥物的耐藥機(jī)制

1.1 碳青霉烯酶的產(chǎn)生

常見(jiàn)的碳青霉烯酶根據(jù)Almber分類法根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶的中心催化結(jié)構(gòu)域和底物偏好將其分為4類(即A、B、C、D)。其中，A類、B類和D類酶可水解碳青霉烯類藥物活性被稱為碳青霉烯酶，而C類酶它們對(duì)碳青霉烯類的水解活性很弱或不存在，但在外膜通透性降低的情況下，它們的過(guò)量產(chǎn)生可能導(dǎo)致碳青霉烯耐藥[22]。A類、C類和D類酶為絲氨酸碳青霉烯酶是使用絲氨酸作為酶活性中心，B類酶是金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBLs)而是使用金屬鋅作為酶活性中心[23]。

1.1.1 A類碳青霉烯酶

A類為絲氨酸蛋白酶，有染色體編碼的(SME，NMC-A，SFC-1，Bicc-1，PEN-A，F(xiàn)PH-1，SHV-38)，質(zhì)粒編碼的(KPC，GES)，或兩者都編碼(IMI)，其中KPC在世界各地傳播，并從腸桿菌目細(xì)菌尤其在耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CarbapenemresistantKlebsiellaPneumoniae，CRKP)中檢出，是CRKP耐藥的主要原因。KPC的存在最初只在肺炎克雷伯菌分離株中，隨后KPC在巴西的銅綠假單胞菌和中國(guó)及其他區(qū)域的鮑曼不動(dòng)桿菌中均有發(fā)現(xiàn)[24]。目前發(fā)現(xiàn)的KPC亞型有20多種，以KPC-2、KPC-3最常見(jiàn)。我國(guó)于1996年[10]首次分離到KPC型菌株，此后主要以KPC型為主，隨后其在全球范圍內(nèi)迅速傳播。2014年攜帶 KPC-2型腸桿菌目細(xì)菌于土耳其一家醫(yī)院發(fā)現(xiàn)。產(chǎn)生KPC的肺炎克雷伯菌在美國(guó)廣泛存在，但在一些歐洲國(guó)家如希臘和意大利也被發(fā)現(xiàn)[25]，并引起世界范圍內(nèi)的許多重大疫情。除KPC型在世界范圍內(nèi)流行廣泛外，其他各型偶爾可見(jiàn)。

1.1.2 B類β-內(nèi)酰胺酶

B類β-內(nèi)酰胺酶或金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBLs)通常在腸桿菌目和銅綠假單胞菌中發(fā)現(xiàn)。到目前為止，已經(jīng)報(bào)道了B類酶包括NDM、IMP、VIM、GIM和SPM酶等，其中NDM、VIM和IMP是全球最常被發(fā)現(xiàn)的酶[11]。2010中期年首次在肺炎克雷伯菌感染患者中檢測(cè)到NDM，該菌株導(dǎo)致1名印度裔瑞典患者的尿路感染[26]，自此以后NDM迅速傳播，這種金屬酶型已成為全世界最主要的金屬酶類型之一，主要見(jiàn)于腸桿菌目，特別是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中，不動(dòng)桿菌屬中也有少量發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)IMP的革蘭陰性菌主要分布在中國(guó)、日本和澳大利亞，以鮑曼不動(dòng)桿菌為主。VIM型在歐洲和地中海地區(qū)檢出率較高，主要由銅綠假單胞菌產(chǎn)生，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌也可產(chǎn)生[27]。

1.1.3 D類碳青霉烯酶

D類碳青霉烯酶是一種水解囊狀酶又稱苯唑西林酶(OXA)，是β-內(nèi)酰胺酶的一個(gè)異質(zhì)性群，具有顯著的碳青霉烯酶活性。D類碳青霉烯酶的種類繁多以O(shè)XA-48和OXA-23為主，具有較強(qiáng)的水解活性，此類酶最早發(fā)現(xiàn)于鮑曼不動(dòng)桿菌，也可見(jiàn)于腸桿菌目和非發(fā)酵菌中[12]。特別是OXA-48及其相關(guān)變異更具有臨床意義，它們使治療感染變得困難。有文獻(xiàn)報(bào)道OXA型在鮑曼不動(dòng)桿菌中最常見(jiàn)，我國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌以O(shè)XA-23型為主[28]。2001年，在土耳其的肺炎克雷伯菌分離株中鑒定出OXA-48基因，其分離株具有超強(qiáng)毒力的遺傳屬性，并因其耐藥性可導(dǎo)致嚴(yán)重感染且無(wú)法治療[29]。另外，OXA酶水解碳青霉烯類抗生素的作用較弱，因此需要聯(lián)合其他耐藥機(jī)制。

1.2 外膜孔蛋白的缺失

孔蛋白[13,30]是指存在于細(xì)菌外膜的通道蛋白，它以跨膜β-桶蛋白的形式存在，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和抗生素可通過(guò)該通道進(jìn)入細(xì)菌，是一種非特異性跨膜蛋白，允許抗菌藥物分子進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)結(jié)合相應(yīng)蛋白發(fā)揮作用，當(dāng)細(xì)菌的菌體發(fā)生突變使外膜孔蛋白缺失或者減少時(shí)，最終導(dǎo)致抗菌藥物分子進(jìn)入菌體內(nèi)的數(shù)量減少，從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥[14]。孔蛋白可分為三類：抗生素轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的特異性孔蛋白(LamB和YddB等)、膜完整性相關(guān)的非特異性孔蛋白(OmpA)以及與抗生素轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞膜完整性有關(guān)的孔蛋白(OmpC和OmpF)。不同的細(xì)菌通過(guò)不同的通道發(fā)揮作用，文獻(xiàn)報(bào)道肺炎克雷伯菌的孔蛋白OmpK35和OmpK36對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用優(yōu)于大腸埃希菌的孔蛋白OmpF和OmpC，耐碳青霉烯大腸埃希菌表現(xiàn)為染色體攜帶的AmpC基因過(guò)度表達(dá)以及OmpC或OmpF4孔蛋白的改變，CRKP表現(xiàn)為OmpK35、36膜孔蛋白缺失，OmpK36突變[15-16]。

1.3 外排泵的過(guò)度表達(dá)

藥物主動(dòng)外排轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)或外排泵是細(xì)菌膜上的一種蛋白質(zhì)，外排泵系統(tǒng)的突變或過(guò)度表達(dá)可將抗菌藥物及其代謝產(chǎn)物從細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)向外輸出，從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的發(fā)生[17]。目前已有6個(gè)與臨床相關(guān)的外排泵家族：主要協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超(MFS)家族、小多重耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)分子(SMR)家族、ATP結(jié)合盒(ABC)家族、多藥和有毒化合物排出(MATE)家族、蛋白桿菌抗菌化合物外排(PACE)家族和耐藥結(jié)節(jié)分裂(RND)家族。其中RND超家族普遍存在于在革蘭陰性桿菌中，其在耐藥中發(fā)揮著重大作用如AcrAB-To1C系統(tǒng)可介導(dǎo)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥，被認(rèn)為是不產(chǎn)碳青霉烯酶CRE的耐藥機(jī)制；Cavalcanti等[18]報(bào)道MexAB-OprM和MexXY-OprM系統(tǒng)過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥和CRAB主要與RND超家族中AdeABC系統(tǒng)相關(guān)[17]。

1.4 藥物結(jié)合位點(diǎn)的改變

青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)位于細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)膜上，是具有催化作用的一類酶，也是β-內(nèi)酰胺類抗生素的靶蛋白可與細(xì)胞內(nèi)膜上的PBP靶點(diǎn)特異性結(jié)合，從而干擾細(xì)胞壁肽聚糖的形成，最終導(dǎo)致細(xì)菌溶解[5]。PBPs可分為兩類：高分子量PBPs，主要負(fù)責(zé)肽聚糖聚合；低分子量PBPs，參與肽聚糖的成熟或循環(huán)[19]。PBPs的表達(dá)減少或突變導(dǎo)致MC值升高，突變可能在導(dǎo)致臨床耐藥的同時(shí)導(dǎo)致孔蛋白產(chǎn)量減少或碳青霉烯酶產(chǎn)量增加，從而發(fā)生細(xì)菌耐藥。

1.5 生物膜的形成

細(xì)菌生物膜(Bacterial biofilm, BF)對(duì)抗菌藥物和免疫反應(yīng)具有較強(qiáng)的耐藥性，是黏附在生物或者非生物表面的微生物群落，包括蛋白質(zhì)、細(xì)胞外DNA和胞外多糖，為細(xì)菌提供了一種保護(hù)性的生活方式[31]。BF生成早期，表面黏附會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌基因表達(dá)的變化，產(chǎn)生特定的BF，從而增加BF的耐藥性，之后BF基質(zhì)中的胞外多糖成分可以削弱抗菌藥物的滲透力，并對(duì)宿主免疫細(xì)胞的吞噬作用提供屏障，阻止抗生素進(jìn)入，使它們對(duì)抗生素和宿主的先天免疫成分更具抵抗力，造成抗生素出現(xiàn)藥物失效情況[20]。生物膜相關(guān)蛋白存在于CRAB胞外基質(zhì)中，是CRAB生物膜形成過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白。

2 CRO感染的抗菌藥物

CRO感染在世界范圍內(nèi)普遍存在且耐藥譜覆蓋面廣，對(duì)于所有的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物存在明顯的耐藥性，為臨床醫(yī)學(xué)疾病治療帶來(lái)了很大的難度。由于每一種新的藥物都有自己的優(yōu)點(diǎn)和注意事項(xiàng)，抗菌藥物的合理使用發(fā)揮至關(guān)重要的作用。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外醫(yī)療對(duì)于CRO的疾病治療藥物通常有多黏菌素、替加環(huán)素、磷霉素或頭孢他啶/阿維巴坦[32]等。由于抗菌藥物之間可能存在協(xié)同效應(yīng)，在治療藥物的選擇上，聯(lián)合用藥被推薦使用。

2.1 多黏菌素

多黏菌素是一種堿性多肽類抗生素，主要分為A、B、C、D、E5種，目前我國(guó)常用多黏菌素B(Polymyxins B, PMB)及多黏菌素E(Polymyxins E,PME)。多黏菌素可以與革蘭陰性桿菌外膜脂質(zhì)A相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外泄和細(xì)菌細(xì)胞死亡。對(duì)銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、腸桿菌目細(xì)菌(除了黏質(zhì)沙雷菌、變形桿菌、普羅維登菌、摩根菌和哈夫菌)和一些嗜麥芽假單胞菌具有活性[33]。多黏菌素具有顯著毒性(腎毒性和神經(jīng)毒性)，限制了其在臨床的應(yīng)用[34]，多黏菌素對(duì)CRO有較強(qiáng)的抗菌活性，但存在異質(zhì)性耐藥現(xiàn)象，不建議單獨(dú)使用，根據(jù)病原菌的不同、感染部位的不同及測(cè)得的藥敏情況，當(dāng)需要使用黏菌素或多黏菌素B時(shí)，將其與至少1種其他不同類別的藥物進(jìn)行聯(lián)合使用。

Zusman等[35]所完成的一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)188例患者的死亡率進(jìn)行了評(píng)估，多黏菌素單一療法與多黏菌素與碳青霉烯類抗生素聯(lián)合治療比較，其死亡率和病死率顯著低于單藥治療，因此支持聯(lián)合用藥。Samal等[36]研究報(bào)道，研究中有4863例患者被納入分析，體外研究表明，碳青霉烯類和多黏菌素之間存在協(xié)同作用，主要見(jiàn)于不動(dòng)桿菌屬，克雷伯菌屬和假單胞菌屬，有高達(dá)50%的菌株顯示協(xié)同作用。黏菌素/多黏菌素B聯(lián)合使用的最常見(jiàn)的藥物是替加環(huán)素，因此對(duì)于CRO感染患者，推薦使用最佳劑量的多黏菌素聯(lián)合一種體外活性藥物，病情嚴(yán)重時(shí)，可聯(lián)合兩種活性藥物。

2.2 替加環(huán)素

替加環(huán)素是甘草環(huán)素類抗菌藥，是米諾環(huán)素的半合成衍生物。它與細(xì)菌核糖體結(jié)合，具有高度親和力，不受細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類耐藥的典型機(jī)制的影響[37]。在CRO中，替加環(huán)素對(duì)大多數(shù)CRE、CRAB、CRKP都有活性，Chang等[38]報(bào)道，替加環(huán)素在治療嚴(yán)重感染方面并不比標(biāo)準(zhǔn)抗菌藥物更有效，且有試驗(yàn)顯示，其具有一定的副作用，增加了患者死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。此外，替加環(huán)素一般不推薦用于菌血癥，因?yàn)樗哂幸志钚裕诋?dāng)前推薦劑量下，血清中穩(wěn)態(tài)濃度較低[37]。由于治療CRO感染的有效藥物稀缺，在沒(méi)有全面客觀評(píng)價(jià)的臨床用藥情況下，不能輕易地放棄替加環(huán)素，與黏菌素一樣，替加環(huán)素在治療對(duì)CRO感染時(shí)主要用于聯(lián)合用藥。易感菌譜的擴(kuò)大、協(xié)同作用的潛力和耐藥發(fā)生率的降低是使用聯(lián)合治療的主要理由。Bartoletti等[39]研究發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素聯(lián)合治療的30 d死亡率明顯低于單一治療，三聯(lián)用替加環(huán)素組的30 d死亡率明顯低于雙聯(lián)用替加環(huán)素組。這些結(jié)果表明，替加環(huán)素聯(lián)合治療CRE感染比單一治療更有效。

2.3 磷霉素

磷霉素是最早發(fā)現(xiàn)于1969年西班牙的老藥，其主要作為一種口服制劑，主要用于治療大腸埃希菌和糞腸球菌引起的尿路感染[40]。部分國(guó)家常使用靜脈注射磷霉素，用于治療各種革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌感染患者及多重耐藥菌患者，如肺炎[41]。然而，單獨(dú)使用磷霉素容易導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)[42]。因此，磷霉素在臨床上經(jīng)常與其他抗生素聯(lián)合使用，以減少耐藥突變的出現(xiàn)。

2.4 頭孢他啶/阿維巴坦

阿維巴坦是一種二氮雜環(huán)辛烷(DBO)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，2015年被批準(zhǔn)與頭孢他啶聯(lián)合用于治療復(fù)雜腹內(nèi)感染(CIAIs)和復(fù)雜尿路感染(cUTIs)，隨后2018年起用于治療醫(yī)院獲得性和呼吸機(jī)相關(guān)性細(xì)菌性肺炎(HABP/VABP)[43]。頭孢他啶/阿維巴坦復(fù)方制劑是可以對(duì)抗ESBL和碳青霉烯酶引起的細(xì)菌耐藥性，阿維巴坦抑制Ambler A類KPC碳青霉烯酶和C類β-內(nèi)酰胺酶以及D類部分苯唑西林酶(如Oxa-48碳青霉烯酶)[44]然而B(niǎo)類碳青霉烯酶(VIM、NDM)其不被阿維巴坦所抑制。Doi[45]報(bào)道，由于KPC基因的突變，10%的患者可能在使用該藥物治療時(shí)出現(xiàn)對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦耐藥的KPC-肺炎。這些變異的KPC β-內(nèi)酰胺酶不再能夠有效地水解碳青霉烯類化合物，但對(duì)碳青霉烯類化合物的敏感性，但這一觀察的臨床意義尚待明確[46]。有研究顯示頭孢他啶/阿維巴坦對(duì)一些CRPA菌株也有效[47]，銅綠假單胞菌對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦的敏感性取決于影響外膜孔蛋白的改變、外排泵表達(dá)及β-內(nèi)酰胺酶表達(dá)等多種耐藥機(jī)制的共存。但頭孢他啶/阿維巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌或嗜麥芽桿菌無(wú)抗菌作用[48]。與黏菌素相比，頭孢他啶/阿維巴坦的高成本可能是其受限使用的主要原因。Onorato等[49]報(bào)道，頭孢他啶/阿維巴坦與老抗生素比較，它具有使用效果好、毒性更小的優(yōu)勢(shì)，但面臨價(jià)格昂貴的挑戰(zhàn)。

2.5 亞胺培南/西司他丁或瑞來(lái)巴坦

亞胺培南/西司他丁或瑞來(lái)巴坦是一種新型的β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合，可增強(qiáng)微生物活性，對(duì)抗多重耐藥革蘭陰性病原菌包括耐碳青霉烯類非摩根菌科腸桿菌目(CR-NME)和難治性耐藥銅綠假單胞菌(DTR-PA)[50]。瑞來(lái)巴坦是一種二氮雜雙環(huán)辛烷抑制劑，沒(méi)有直接的抗菌活性，但對(duì)Ambler A類和C類酶具有抑制作用[51]。亞胺培南聯(lián)合瑞來(lái)巴坦可恢復(fù)其對(duì)大量CR-NME和DTR-PA的體外活性，但對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌或產(chǎn)MBLs的革蘭陰性菌(如NDM、IMP、VIM)、表達(dá)SME碳青霉烯酶的黏質(zhì)沙雷菌沒(méi)有活性[52]。在美國(guó)和歐洲聯(lián)盟，沒(méi)有其他代替治療的情況下，該藥被批準(zhǔn)用于成人院內(nèi)獲得性肺炎、皮膚炎和其他耐藥病原體(主要是CRE和CRPA)引起的感染[50]。

2.6 頭孢洛扎/他唑巴坦(C/T)

頭孢洛扎/他唑巴坦(C/T)是美國(guó)食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的第五代頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合[53]，C/T聯(lián)合治療對(duì)銅綠假單胞菌(包括耐碳青霉烯和耐多藥菌株)有強(qiáng)效抗菌作用，對(duì)腸桿菌目也有活性。C/T對(duì)不攜帶碳青霉烯酶的腸桿菌目分離株有超過(guò)75%的活性[54]。C/T聯(lián)合用藥治療銅綠假單胞菌感染的毒性低于多黏菌素或氨基糖苷類藥物[54]。Kanj等[56]發(fā)現(xiàn)，C/T 聯(lián)合甲硝唑?qū)Ξa(chǎn)ESBL腸桿菌目患者的臨床治愈率分別為95.8%和88.5%，與美羅培南具有非劣效性。

3 總結(jié)

CRO的耐藥機(jī)制是復(fù)雜的，其產(chǎn)碳青霉烯酶是最主要原因，通道蛋白的缺失、外排泵的過(guò)度表達(dá)和生物膜的形成等也是細(xì)菌耐藥性逐漸上升的重要原因，上述耐藥機(jī)制可能是單獨(dú)發(fā)揮作用也可能聯(lián)合發(fā)揮作用。針對(duì)特定的耐藥機(jī)制研發(fā)出新的抗菌藥物，這對(duì)于解決抗菌藥物耐藥性問(wèn)題具有重要意義。CRO已成為21世紀(jì)的主要醫(yī)療負(fù)擔(dān)，為減緩碳青霉烯類抗生素耐藥性的產(chǎn)生必須采取預(yù)防措施，臨床醫(yī)生必須要提高藥物安全意識(shí)，合理使用抗菌藥物，以盡量延緩碳青霉烯類抗生素耐藥性的發(fā)展。