萘普生新劑型的研究進(jìn)展Δ

楊宜華，趙子明，宋亞玲（徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，徐州市 221004）

萘普生（Naproxen）又名甲氧異丙酸，白色或類白色粉末狀晶體，化學(xué)名（+）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，無臭或幾乎無臭，在水中幾乎不溶，在甲醇、乙醇或氯仿中溶解[1]。該藥抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛效果良好，不良反應(yīng)較小，是全球最主要的解熱鎮(zhèn)痛藥和最暢銷的非處方藥之一。其常用劑型有注射劑、片劑、栓劑、膠囊劑等。近年隨著制劑技術(shù)的發(fā)展又開發(fā)了緩控釋制劑、透皮吸收制劑、固體分散體、包合物、混懸劑、涂膜劑、凝膠劑、脈沖制劑等新劑型。本文著重就萘普生新劑型作一綜述，旨在為臨床用藥提供參考。

1 緩控釋制劑

1.1 緩釋片

有報(bào)道[2，3]以羥丙甲纖維素為骨架材料，采用濕法制粒壓片法制備萘普生緩釋片。梁葦顏等[2]考察了萘普生緩釋片的體外釋藥性能，顯示其釋藥速度在12 h內(nèi)符合Higuchi方程，0～8 h時(shí)的累積釋放量與時(shí)間的回歸方程為：Q＝43.44t1/2－24.76（r＝0.999 2），表現(xiàn)出一級(jí)釋放的特性。

1.2 控釋片

黃勝炎[4]以羥丙荃醚甲基纖維素為骨架材料，蒸餾水為潤(rùn)濕劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，低分子量羥丙基醚甲基纖維素/聚乙二醇分散體包衣材料為控釋膜，成功制備了萘普生控釋片。

1.3 微球

陳莉敏等[5]通過復(fù)凝聚法以殼聚糖-海藻酸鈉為基質(zhì)材料，將萘普生包裹制成微球，形態(tài)良好，粒徑分布合理，包封率達(dá)52.18%，載藥量為12.72%；萘普生在1 h內(nèi)迅速釋放達(dá)30%左右，20 h左右達(dá)到90%，而萘普生片劑在4 h內(nèi)釋放幾乎達(dá)到100%，表明該載藥微球緩釋效果明顯。

1.4 微囊

利用殼聚糖和海藻酸鈉通過復(fù)凝聚法原理制備萘普生微囊，通過計(jì)算與分析得出最佳工藝條件：攪拌速度為500 rpm，pH值為4.0，殼聚糖濃度為3%，反應(yīng)溫度為50℃；萘普生微囊在1 h內(nèi)迅速釋放達(dá)24%，48 h達(dá)到90%，緩釋性能優(yōu)良[6]。

1.5 微丸

將萘普生與滑石粉置快速攪拌粒機(jī)中混合均勻后，用1%羧甲基纖維素鈉水溶液制成微丸，用4%乙基纖維素的乙醇液在衣鍋中進(jìn)行包衣。體外釋放度表明，8 h累積釋放量＞75%的行為符合Higuchi方程，具有緩釋作用[7]。孫淑萍等[8]將萘普生、海藻酸鈉、純化水混勻，滴入到氯化鈣水溶液中，采用滴制法制備萘普生海藻酸鈣凝膠微丸，外觀好，載藥量達(dá)（62.2±1.8）%，在模擬胃液中2 h釋放率＜3.1%，在模擬腸液中45 min釋放率＞95%，達(dá)到了緩釋效果。采用丸芯上藥法制備萘普生含藥微丸，以丙烯酸Ⅱ號(hào)樹脂為衣材進(jìn)行包衣，制備得到的萘普生微丸在pH為1.2的鹽酸溶液中2 h的溶出量低于10%，在pH為6.8的磷酸緩沖液中可迅速釋放藥物，45 min累積溶出量可達(dá)80%以上[9]。

2 透皮吸收制劑

國(guó)內(nèi)李娟、李運(yùn)曼等[10，11]以卡波姆和羥丙基醚甲基纖維素作為凝膠骨架，乙醇為潛溶劑制備了載藥量為1%的萘普生凝膠劑，其經(jīng)皮滲透效果良好，對(duì)急性炎癥、慢性炎癥及免疫性炎癥均比等劑量的片劑作用效果顯著。由于萘普生用藥量大，低的載藥量可能影響其臨床應(yīng)用。王穎莉等[12]以卡波姆-980為凝膠基質(zhì)，丙二醇為保濕劑，卡必醇為促滲劑和增溶劑制備了載藥量高（4%）、透皮效果好的萘普生凝膠經(jīng)皮給藥制劑，對(duì)大鼠及小鼠的炎癥及痛反應(yīng)模型均有抑制作用。Hearan Suh等[13]以泊洛沙姆-409為基質(zhì)，制備萘普生凝膠，并考察萘普生體外釋放性，其釋放量的影響因素包括pH、溫度、載藥量、泊洛沙姆濃度等。田青平等[14]采用聚山梨酯-80、肉豆蔻酸異丙酯、水和2種助表面活性劑乙醇、丙二醇制備萘普生微乳。結(jié)果其符合微乳的基本特性，透皮行為符合零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)規(guī)律，載藥量增大，微乳的透皮能力加快。

3 固體分散體

利用熔融法，將水溶性載體聚乙二醇4 000、聚乙二醇6 000分別與萘普生制成固體分散體，溶出速率試驗(yàn)表明，20 min時(shí)萘普生-聚乙二醇6 000固體分散體溶出量比萘普生純品提高了96.87%，萘普生-聚乙二醇4 000固體分散體溶出量比萘普生純品提高了107.74%，均高于物理混合物[15]。Paola Mura等[16]采用溶劑法、混合法和研磨法制備萘普生-殼聚糖固體分散體，并考察萘普生的溶解性質(zhì)。結(jié)果顯示，隨著殼聚糖量的增加，萘普生的溶解度增加；低分子量的殼聚糖比高分子量的殼聚糖更有助于提高萘普生的溶解度。

4 包合物

采用飽和水溶液法制備萘普生-β-環(huán)糊精包合物，經(jīng)紫外-分光光度法、紅外光譜法、掃描電鏡和X-ray衍射表征分析表明，萘普生-β-環(huán)糊精包合物是一種新的物相；包合物在水中的溶解度為萘普生原藥的4.8倍[17]。文獻(xiàn)[18，19]報(bào)道一種制備萘普生-β-環(huán)糊精包合物的新方法，超臨界流體CO2技術(shù)，得到的包合物的理化性質(zhì)與傳統(tǒng)的研磨法、冷凍干燥法、噴霧干燥法相似。

5 混懸液

口服混懸液既方便吞咽困難的患者服用又有益于藥物的快速起效。利用萘普生、羧甲基纖維素鈉、藥用甘油、單糖漿、橙皮酊、3%羥苯乙酯和蒸餾水，制備得到的白色混懸液，為兒科退熱指導(dǎo)用藥[20]。戎欣玉等[21]報(bào)道8名健康志愿者分別口服萘普生混懸液和片劑，結(jié)果與片劑相比，混懸液的達(dá)峰時(shí)間相對(duì)縮短，峰濃度相對(duì)增加，吸收明顯加快。

6 涂膜劑

利用萘普生、氮酮、聚乙烯醇、甘油和乙醇制成涂膜劑，質(zhì)量穩(wěn)定，起效快、作用持久，治療效果顯著，使用方便，無刺激性[22]。

7 脈沖制劑

口服脈沖釋藥系統(tǒng)是以時(shí)辰藥理學(xué)為設(shè)計(jì)依據(jù)，利用輔料調(diào)節(jié)制劑釋藥行為，從而定時(shí)定量釋放出有效治療的藥物[23～25]。利用萘普生、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、95%乙醇，采用濕法制粒壓片得到片芯，以乙基纖維素和丙烯酸樹脂Ⅱ號(hào)為包衣材料制備包衣片，體外達(dá)到時(shí)滯4 h，時(shí)滯后1.5 h累積釋藥90%以上的脈沖釋藥效果[26]。

為使萘普生更好的發(fā)揮其功效，開發(fā)合適的劑型具有重要的理論價(jià)值和應(yīng)用前景。隨著新技術(shù)、新設(shè)備、新輔料的發(fā)展，將會(huì)有更多的萘普生新劑型服務(wù)于臨床。

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