美托洛爾與曲美他嗪對(duì)冠心病舒張功能不全患者的干預(yù)研究Δ

田 志，梅 霞，王 驕，謝 英（重慶市中山醫(yī)院，重慶市 400013）

在冠心病早期，多數(shù)患者僅表現(xiàn)為心室舒張功能的減退。目前，對(duì)心室舒張功能減退尚缺乏有效的治療。同時(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色，炎癥過(guò)程激活帶來(lái)炎癥細(xì)胞的聚集、血清炎癥因子水平的升高，并促進(jìn)穩(wěn)定斑塊向不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化進(jìn)而引起斑塊破裂。

本研究擬選擇冠心病心絞痛合并左心室舒張功能不全的患者，觀察曲美他嗪和美托洛爾以及聯(lián)合治療后對(duì)患者癥狀和心室舒張功能的改善以及對(duì)冠心病患者血清炎癥因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2008年1月～2009年10月在我院住院的冠心病患者137例，符合勞累性心絞痛合并左心室舒張功能不全，平均年齡（71.64±7.43）歲，其中男性63例，女性74例，隨機(jī)分為曲美他嗪組（46例）、美托洛爾組（46例）和聯(lián)合治療組（曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾）（45例），在冠心病二級(jí)預(yù)防（危險(xiǎn)因素、抗血小板）的基礎(chǔ)上，加用2種藥物。治療前各項(xiàng)指標(biāo)組間比較均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

冠心病勞累性心絞痛患者入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素；（2）有勞累性心絞痛臨床癥狀；（3）靜息或動(dòng)態(tài)心電圖有原發(fā)性ST-T改變并排除其他情況（如器質(zhì)性心臟病、心肌炎、電解質(zhì)紊亂等）引起的心電圖改變；（4）冠脈造影顯示血管狹窄超過(guò)50%；（5）心肌核素顯像有心肌缺血改變。

患者的心絞痛癥狀分級(jí)：Ⅰ級(jí)，費(fèi)力、快速、長(zhǎng)時(shí)間用力引起的心絞痛；Ⅱ級(jí)，日?；顒?dòng)稍受限制，以一般速度平地行走200～400 m以上距離或上一層樓以上時(shí)引起的心絞痛；Ⅲ級(jí)，日?；顒?dòng)明顯受限，以一般速度平地行走200～400 m距離或上一層樓即引起的心絞痛；Ⅳ級(jí)，輕微活動(dòng)即有心絞痛發(fā)作。患者治療后心絞痛分級(jí)改善一級(jí)及以上為有效，否則判定為無(wú)效。

患者左心室舒張功能不全入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞50%；（2）二尖瓣E峰與A峰流速比值（E/A）≥2或E/A＜1。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）瓣膜性心臟病、肺源性心臟病和先天性心臟??；（2）心房顫動(dòng)；（3）肝功能異常；（4）腎功能衰竭；（5）慢性支氣管炎、支氣管哮喘等肺部疾病；（6）電解質(zhì)紊亂、糖尿病、貧血。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)及治療方法

采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腦鈉肽（BNP）。

入選患者進(jìn)行心絞痛分級(jí)，檢測(cè)左心室舒張功能以及血清中CRP、IL-6、TNF-α、BNP水平。在常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)上根據(jù)分組加用曲美他嗪（法國(guó)施維雅藥廠）和/或美托洛爾（阿斯利康制藥公司）。12個(gè)月后，再次評(píng)價(jià)心絞痛分級(jí)，檢測(cè)左心室舒張功能以及CRP、IL-6、TNF-α、BNP水平。

1.4 儀器

使用美國(guó)HP SONOS 5500型超聲顯像系統(tǒng)，測(cè)定射血分?jǐn)?shù)（EF）以及二尖瓣口血流速度二尖瓣舒張?jiān)缙诹魉伲╒E）與二尖瓣舒張晚期流速（VA），并計(jì)算E/A比值。取早晨空腹血，按照試劑盒（美國(guó)Biosource公司）說(shuō)明書(shū)操作，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清CRP、IL-6、TNF-α、BNP。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料用±s表示，多組間資料的比較用方差分析，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組治療后心絞痛癥狀的比較

3組患者治療后心絞痛緩解的有效率比較（χ2＝3.745，P＝0.108），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合治療組有效率較高，詳見(jiàn)表1。

表1 3組心絞痛癥狀比較（n）Tab 1 Comparison of angina pectoris among 3 groups（n）

2.2 3組治療前后左心室舒張功能及BNP的比較

3組患者治療后與治療前比較，E/A增加，均有顯著性差異（P＜0.01）；但治療后3組間比較無(wú)顯著性差異（P＝0.113）。3組患者治療后與治療前比較，BNP減少，均有顯著性差異（P＜0.01）；但是治療后3組間比較無(wú)顯著性差異（P＝0.181），見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后左心室舒張功能及BNP比較（±s）Tab 2 Comparison of left vertricular diastolic function and BNP（±s）

表2 3組治療前后左心室舒張功能及BNP比較（±s）Tab 2 Comparison of left vertricular diastolic function and BNP（±s）

指標(biāo) 曲美他嗪組 美托洛爾組 聯(lián)合治療組治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后E/A0.66±0.110.85±0.100.63±0.130.77±0.120.64±0.110.89±0.21 BNP/pg·mL－1296.46±15.20230.12±18.50291.43±17.54264.26±19.54302.15±21.20277.32±19.10

2.3 3組治療前后炎癥因子的比較

3組患者血清炎癥因子治療后與治療前比較均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 3組治療前后炎癥因子比較（±s）Tab 3Comparison of serum inflammatory factors before and after treatmen（t±s）

表3 3組治療前后炎癥因子比較（±s）Tab 3Comparison of serum inflammatory factors before and after treatmen（t±s）

指標(biāo) 曲美他嗪組 美托洛爾組 聯(lián)合治療組治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后CRP/mg·L－12.76±1.173.25±1.522.92±1.503.14±1.262.64±1.213.11±1.16 TNF-α/pg·mL－17.11±5.617.31±5.246.89±5.126.98±4.965.78±4.355.89±4.84 IL-6/pg·mL－127.56±14.4528.15±11.3225.40±14.4532.10±12.6730.32±14.3029.11±11.56

3 討論

3.1 藥物作用

曲美他嗪作為影響心肌細(xì)胞代謝的藥物，通過(guò)抑制線粒體內(nèi)長(zhǎng)鏈3-酮酸輔酶A硫解酶（3-KAT），使細(xì)胞能量代謝從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)移到葡萄糖氧化，利用有限的氧可以產(chǎn)生更多的三磷酸腺苷并增加磷脂合成，從而改善心肌功能[1]。臨床研究中，曲美他嗪能顯著減少冠心病患者勞力性心絞痛發(fā)作次數(shù)，增加患者的運(yùn)動(dòng)耐量；提高患者E/A值，改善心室舒張功能[2]。

美托洛爾作為第2代β1-受體阻滯藥，阻斷心肌細(xì)胞的β1-受體，阻斷交感神經(jīng)過(guò)度激活，降低兒茶酚胺濃度，直接或間接抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，其效應(yīng)有：（1）降低周圍循環(huán)阻力，減輕心臟后負(fù)荷，改善心臟收縮功能；（2）減慢心率，降低室壁張力，降低耗氧量，改善舒張功能；（3）長(zhǎng)期用藥可以改善心肌生物學(xué)特性[3]。美托洛爾在臨床研究中可以顯著降低收縮性心力衰竭患者的病死率，改善預(yù)后。

3.2 心絞痛癥狀的改善

入選患者均有不同程度的勞累性心絞痛癥狀，給予藥物治療后，心絞痛癥狀改善的有效率較好，聯(lián)合治療組的有效率達(dá)93.33%，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著意義，但仍然可以提示聯(lián)合曲美他嗪和美托洛爾治療冠心病勞累性心絞痛較單獨(dú)用藥效果可能更好。

3.3 左心室舒張功能

將曲美他嗪長(zhǎng)期用于冠心病左心室舒張功能不全的患者，可以顯著提高患者E/A值，改善左心室舒張功能[4]。本研究中，3組患者治療后心臟超聲E/A比值均較治療前提高，差異有顯著性，而聯(lián)合曲美他嗪和美托洛爾治療的患者左室舒張功能改善有更好的趨勢(shì)，值得進(jìn)一步觀察總結(jié)。

BNP作為對(duì)心力衰竭敏感的內(nèi)分泌因子，在心室壓力負(fù)荷或容量負(fù)荷增高時(shí)由心室肌細(xì)胞分泌增多，具有擴(kuò)張血管、利鈉、利尿等作用[5]，在冠心病患者左心室舒張功能不全時(shí)BNP水平升高[6]。本研究中，3組患者治療后BNP水平較治療前降低，有顯著性差異。說(shuō)明2種藥物通過(guò)改善冠心病患者的左室舒張功能，降低了心室舒張壓，從而降低血漿BNP水平。

3.4 血漿炎癥因子

越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)與冠心病密切相關(guān)，在炎癥因子和心血管危險(xiǎn)因子的作用下，脈管系統(tǒng)易形成粥樣斑塊，炎癥介質(zhì)是冠心病發(fā)生、發(fā)展的始動(dòng)因素。炎癥介質(zhì)有可能成為冠心病患者發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)性的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)[7，8]。而且炎癥因子水平還與患者的心功能有關(guān)[9]。細(xì)胞因子是參與充血性心力衰竭病理生理變化的重要因子，通過(guò)介導(dǎo)左心室重構(gòu)、降低心肌收縮力等作用引發(fā)和加重心衰，而參與心衰的細(xì)胞因子可以歸結(jié)為炎癥介導(dǎo)細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6等）和抗炎癥細(xì)胞因子，在心力衰竭時(shí)，炎癥細(xì)胞因子活性升高。本研究未發(fā)現(xiàn)3組患者治療后炎癥因子水平有降低趨勢(shì)，可能與入選的患者沒(méi)有包括收縮功能不全，而只是舒張功能減退有關(guān)；也可能說(shuō)明曲美他嗪與美托洛爾2種藥物在作用機(jī)制上并未干預(yù)到冠心病炎癥介導(dǎo)的發(fā)生、發(fā)展環(huán)節(jié)，它們?cè)谘装Y環(huán)節(jié)的作用值得進(jìn)一步觀察。

綜上所述，曲美他嗪和美托洛爾長(zhǎng)期治療后都能有效改善冠心病患者勞累性心絞痛癥狀以及左室舒張功能，而2種藥物聯(lián)用對(duì)心絞痛癥狀和左室舒張功能有更好的改善作用。

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