物料物理性質(zhì)與片劑成型性的相關(guān)性研究

朱 蕾， 李姝琦， 馮 怡*， 徐德生， 阮克萍， 王優(yōu)杰

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心，上海201203;2.上海中醫(yī)藥大學(xué) 附屬曙光醫(yī)院，上海200021;3.國際特品有限公司醫(yī)藥技術(shù)服務(wù)中心(中國)，上海200233)

片劑由于具有體積小、服用方便、攜帶方便、劑量準(zhǔn)確、產(chǎn)量高、藥物穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，在藥物制劑產(chǎn)品的品種數(shù)量及銷售額方面都占有首要地位［1］。片劑的制備過程就是將物料的粉末或顆粒壓縮成具有一定形狀和大小的堅(jiān)實(shí)聚集體的過程，壓縮是片劑生產(chǎn)的主要步驟之一，壓縮過程對(duì)片劑的質(zhì)量具有重要影響。但由于各種物料的性質(zhì)千差萬別，壓縮成型性有很大的差異，主要表現(xiàn)為在壓片過程中經(jīng)常出現(xiàn)裂片、粘沖、松片等不良現(xiàn)象。物料的晶型、粒徑、粒徑分布、粒子形態(tài)、比表面積、孔隙率、含水量等物理性質(zhì)會(huì)對(duì)其壓縮成型性造成很大影響。

以下將物料的物理性質(zhì)與片劑壓縮成型的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

1 晶型

同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，因合成或生成途徑不同，會(huì)出現(xiàn)不同的晶型。同一種物料其晶型不同會(huì)對(duì)壓縮成型性產(chǎn)生不同的影響。通常立方晶系的結(jié)晶對(duì)稱性好，表面積大，壓縮時(shí)易于成型;鱗片狀或針狀結(jié)晶呈層狀排列，所以壓縮后的藥片容易分層，不能直接壓片;樹枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型但流動(dòng)性較差。Martino PD等［2］應(yīng)用抗張強(qiáng)度-壓力曲線比較了尼美舒利經(jīng)過不同處理后得到的針狀及塊狀結(jié)晶的壓縮成型性，塊狀結(jié)晶的抗張強(qiáng)度明顯優(yōu)于針狀結(jié)晶。Joiris E等［3］通過Heckel曲線和掃描電鏡來比較撲熱息痛的斜方晶和單晶兩種晶型的可壓性，結(jié)果表明斜方晶遠(yuǎn)好于單晶且在高壓力下不會(huì)出現(xiàn)頂裂。由Heckel曲線可知斜方晶在壓力較小時(shí)呈現(xiàn)明顯的脆裂形變，而壓力增大后塑性形變占主要地位，當(dāng)減壓后片劑的彈性復(fù)原較小;由掃描電鏡觀察，斜方晶經(jīng)壓縮后會(huì)形成結(jié)晶重疊，而且結(jié)合點(diǎn)數(shù)比單晶的多，可壓性好，適于直接壓片。王洪光等［4］，通過彈性-塑性比［5］(彈性復(fù)原率(ER)/塑性壓縮參數(shù)(PC))、壓縮能量比［6］(E彈/E結(jié)合)兩參數(shù)分別比較了撲熱息痛塊狀、層狀、針狀三種典型晶型的壓縮成型性。結(jié)果塊狀、層片狀、針狀三種晶型的彈性-塑性比分別為 2.11、2.53、2.67，壓縮能量比分別為20.17、24.42、26.16。表明塊狀晶的彈性-塑性比及壓縮能量比最小，其壓縮成型性最好。

2 粒徑及粒徑分布

物料的粒徑及粒徑分布差別很大，對(duì)片劑成型具有重要影響。物料的粒徑降低會(huì)增加片劑的抗張強(qiáng)度，因?yàn)榱较陆禃?huì)增加其脆性破裂性，從而使壓縮成型性提高。Uhumwangho MU等［7］考察了粒徑對(duì)玉米淀粉及Carbuba wax的壓縮成型性的影響，分別比較了不同粒徑的兩種粒子壓縮成型性。結(jié)果表明粒徑小的粒子壓縮成型性好，壓成的片劑抗張強(qiáng)度大。Kaerger JS等［8］將對(duì)乙酰氨基酚通過兩種不同的方法制備成小粒徑粒子，對(duì)未處理的粒子及處理后的兩種粒子分別進(jìn)行了壓縮成型性考察，結(jié)果表明處理后的小粒子制成的片劑抗張強(qiáng)度增大，壓縮成型性提高。Omelczuk MO等［9］以Hiestand指數(shù)中的結(jié)合指數(shù)(BI)和脆性破碎指數(shù)(BFI)為指標(biāo)考察了粒徑分布對(duì)壓縮成型性的影響，分別考察了藥物經(jīng)過錘磨機(jī)粉碎后的粉末(A)和經(jīng)過流能磨粉碎后的粉末(B)壓片后片劑的Hiestand指數(shù)，A粉末的粒徑主要集中在 23.4 μm，90%的粒徑小于55.8 μm;B 粉末的粒徑主要集中在 5.0 μm，90%的粒徑小于 12.0 μm。結(jié)果表明，因粒徑減小提高了粒子間的結(jié)合能力，使B粉末壓片后的抗張強(qiáng)度和結(jié)合指數(shù)均高于A粉末，壓縮成型性提高。

3 粒子形態(tài)

粒子形態(tài)是多樣的，粒子的表面形態(tài)會(huì)影響其壓縮成型性，通常表面粗糙不規(guī)則粒子的壓縮成型性優(yōu)于表面光滑的粒子。王洪光等［10］通過掃描電鏡分別觀察了普通淀粉和經(jīng)物理改性后的可壓性淀粉。普通淀粉顆粒結(jié)晶結(jié)構(gòu)完整，表面光滑，彈性大，結(jié)合力差;經(jīng)改性后的淀粉表面粗糙度增加，上面有裂縫、空洞和凹陷等增加了粒子間主要的結(jié)合力-嚙合力，使壓縮成型性提高，粒子的粗糙表面為壓縮時(shí)產(chǎn)生機(jī)械咬合提供了條件。但形態(tài)不規(guī)則的粒子組成的粉體的流動(dòng)性較差，充填性不好。Shah NH等［11］比較了氯化鉀原藥粉末及制成顆粒后的壓縮成型性，結(jié)果制成顆粒后壓縮成型性提高。通過掃描電鏡觀察粉末及制成顆粒后粒子的表面形態(tài)，發(fā)現(xiàn)原藥粉末的表面光滑而制成顆粒后形成不規(guī)則的表面。說明原藥粉末壓縮成型性不好可能是因?yàn)楣饣谋砻鏈p少了粒子間的結(jié)合接觸點(diǎn)，制成顆粒后表面的不規(guī)則性提供了粒子間的結(jié)合接觸點(diǎn)，從而提高了壓縮成型性。因此，通常表面粗糙不規(guī)則粒子的壓縮成型性優(yōu)于表面光滑的粒子。

4 比表面積

比表面積是指單位質(zhì)量物料所具有的表面積，以m2/g度量，是物料的重要性質(zhì)之一，根據(jù)物料粒子形態(tài)及表面狀態(tài)的復(fù)雜性，物料的比表面積的測(cè)定方法有多種，常用測(cè)定方法有:吸附法、壓汞法、透過法等。

Te Wierik GHP等［12］采用新方法制備馬鈴薯淀粉，使其比表面積增大并提高了其結(jié)合能力。以馬鈴薯淀粉的比表面積對(duì)其壓縮制得的片劑的抗張強(qiáng)度作圖，結(jié)果表明淀粉的比表面積小于15 m2/g時(shí)，比表面積與片劑的抗張強(qiáng)度呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，原因是比表面積的增大引起了結(jié)合位點(diǎn)的增加。但當(dāng)?shù)矸郾缺砻娣e大于15 m2/g后，片劑的抗張強(qiáng)度基本保持不變，可能是結(jié)合位點(diǎn)不再增加的原因。Bolhuis GK等［13］研究了4種不同形式的異麥芽糖的比表面積與片劑抗張強(qiáng)度的關(guān)系，結(jié)果表明比表面積增大使其接觸面積增大，片劑的抗張強(qiáng)度增大，壓縮成型性提高。

5 孔隙率

物料由大量粒子組成，粒子本身有裂縫或孔隙，粒子與粒子之間有孔隙?？紫堵适俏锪现懈鞣N孔隙總?cè)莘e與粉體總?cè)莘e的比值。

大量實(shí)驗(yàn)對(duì)粒子孔隙率與片劑壓縮成型的相關(guān)性進(jìn)行了論證。Badawy SI等［14］將微晶纖維素(MCC)分別用水和3%的羥丙基纖維素(HPC)做黏合劑濕法制粒，發(fā)現(xiàn)MCC經(jīng)過制粒后壓縮成型性降低了，尤其是加入HPC制粒后壓縮成型性下降更多，因?yàn)橹屏：驧CC的原有孔隙率降低了，而用HPC做黏合劑制得的粒子更為密實(shí)，孔隙率更小，導(dǎo)致壓縮成型性下降更明顯。Zuurman K等［15］考察了乳糖粒子的孔隙率與片劑抗張強(qiáng)度的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)提高乳糖粒子的孔隙率可以增加片劑的抗張強(qiáng)度。主要是因?yàn)榭紫堵侍岣呖梢栽黾恿Ｗ訅嚎s過程中的變形潛力，使成形后片內(nèi)的平均孔徑減小，硬度提高。王晉等［16］考察了高速攪拌濕法制粒工藝中制粒及壓片兩步的處方、工藝因素與顆粒壓片后片劑抗張強(qiáng)度的關(guān)系以及顆粒性質(zhì)與片劑抗張強(qiáng)度的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)顆?？紫堵逝c片劑抗張強(qiáng)度間的相關(guān)關(guān)系，顆粒的孔隙率越大，壓片時(shí)顆粒有更大空間重排，顆粒之間有更多的接觸點(diǎn)，使片劑的抗張強(qiáng)度增大。

6 含水量

物料中適宜的含水量有利于物料的壓縮成型。因?yàn)檫m當(dāng)?shù)乃衷趬浩瑫r(shí)可產(chǎn)生一種內(nèi)聚力［17］，這種內(nèi)聚力能提高片劑的硬度，如果水分過低則壓不成片，但水分過高又會(huì)引起粘沖。Kaerger JS等［8］經(jīng)過不同方法制備了2種不同性質(zhì)的對(duì)乙酰氨基酚，對(duì)未處理的粒子及處理后的兩種粒子分別進(jìn)行了含水量與壓縮成型性關(guān)系的考察，結(jié)果表明含水量大的粒子壓縮成型性好，因?yàn)樗洚?dāng)了內(nèi)部潤滑劑，利于粒子發(fā)生滑動(dòng)和流動(dòng)，促使結(jié)晶間氫鍵的形成。Pande GS等［18］研究表明β-環(huán)糊精中的含水量對(duì)其壓縮成型性有重要影響，由吸附-解吸等溫線可知β-環(huán)糊精中的水主要是以結(jié)晶水形式存在的，當(dāng)失去結(jié)晶水后壓縮成型性會(huì)明顯降低，當(dāng)含水量在14%時(shí)壓縮成型性最好。含水量增加還會(huì)降低壓縮過程中的屈張壓力，這可能是因?yàn)樗滞ㄟ^減小粒子間摩擦力而促進(jìn)了壓縮過程中的粒子形變。適量的水分能在壓縮時(shí)被擠到顆粒的表面形成薄膜，起到“潤滑劑”的作用，能減少粒子與粒子間以及粒子與沖模間的摩擦，使顆粒易于互相靠近，從而易于成型。而且被擠到表面的水分可使顆粒表面的水溶性成分溶解，當(dāng)壓成的片劑失水后，發(fā)生重結(jié)晶現(xiàn)象而在相鄰顆粒間架起了“固體橋”從而使片劑的硬度提高。

7 黏性

黏性表征物料間的黏附力［19］，為物料間的范德華力，庫侖力，固體橋聯(lián)力，液體橋聯(lián)力或其中幾種力的共同作用。李姝琦等［20］對(duì)中藥物料黏性與片劑成型相關(guān)性進(jìn)行了研究。通過剪切試驗(yàn)綜合測(cè)量中藥物料的黏附性，黏性與片劑的壓縮成型性呈正相關(guān)關(guān)系。表明適當(dāng)?shù)脑黾羽ば杂欣谄瑒┑某尚停Ｗ訂柕酿ぞ哿δ茉鰪?qiáng)片劑硬度，在壓力較小時(shí)這種黏聚力作用更明顯。黏聚力可能提高了壓片過程中的塑性形變。

8 結(jié)語

綜上所述，物料的晶型、粒徑及粒徑分布、粒子形態(tài)、比表面積、孔隙率、含水量等性質(zhì)影響著片劑的壓縮成型性。

目前發(fā)表的文獻(xiàn)多為藥用輔料的物理性質(zhì)與片劑壓縮成型相關(guān)性的研究，因?yàn)閷?duì)于一般的西藥片劑，主藥在制劑中所占的比例較小，可以通過輔料來改善其不良的壓縮成型性。而對(duì)于中藥片劑來說，浸膏粉在制劑中所占比例較大，因此物料(浸膏粉)的物理性質(zhì)是直接影響片劑壓縮成型性的主要因素即中藥片劑的質(zhì)量優(yōu)劣取決于浸膏粉的物理性質(zhì)。因此，研究中藥制劑物料(浸膏粉)的物理性質(zhì)與片劑壓縮成型的相關(guān)性顯得尤為重要。通過中藥制劑物料的物理性質(zhì)參數(shù)對(duì)片劑處方、工藝的選擇和質(zhì)量控制提供科學(xué)性的參考依據(jù)和指導(dǎo)，真正使中藥片劑的處方設(shè)計(jì)與生產(chǎn)工藝從經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ街鸩阶呱峡闪炕?、科學(xué)化的模式。

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