SPECT腦血流灌注顯像在腦功能研究中的應(yīng)用進(jìn)展

郭 佳，尹雅芙，李亞明

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng) 110001）

腦血流在腦組織的營(yíng)養(yǎng)、能量供給和代謝上均具有重要的作用，腦血流的測(cè)定無(wú)疑是研究腦功能比較重要的方法之一。利用單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層儀（SPECT）腦血流灌注顯像研究大腦特定功能活躍區(qū)是目前神經(jīng)核醫(yī)學(xué)研究中的熱點(diǎn)問(wèn)題，尤其在近10年來(lái)成為神經(jīng)核醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)，各地專家、學(xué)者利用不同的干預(yù)措施、顯像劑進(jìn)行了大量研究，取得了可喜的成果，過(guò)去的研究主要集中在疾病狀態(tài)下相應(yīng)治療手段對(duì)大腦功能受損區(qū)的影響，為了使SPECT腦血流灌注顯像技術(shù)更好地應(yīng)用于臨床，本文就SPECT腦血流灌注顯像研究中的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行分析和綜述。

1 臨床腦血流影像檢查方法

目前應(yīng)用于臨床的腦血流變化的檢查手段主要包括：經(jīng)顱多普勒超聲 （Transcranial Doppler，TCD）、CT 腦灌注成像（CTA）、正電子發(fā)射斷層顯像、單光子發(fā)射斷層顯像[1]。各種檢查方法各有利弊，簡(jiǎn)單綜述如下。

1.1 普通影像學(xué)

TCD就是人們熟知的腦血流圖檢查，它描記腦底動(dòng)脈血流的多普勒信號(hào)，以獲取腦底動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，來(lái)反映腦血管功能狀態(tài)。TCD主要檢查腦底動(dòng)脈Will’s環(huán)及其周圍動(dòng)脈。TCD對(duì)檢測(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄有重要價(jià)值，可確定動(dòng)脈狹窄或閉塞的程度和范圍，評(píng)價(jià)側(cè)支循環(huán)血流的敏感性和特異性均較高，還能判斷有無(wú)側(cè)支循環(huán)產(chǎn)生的盜血及其途徑。TCD具有無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉、無(wú)射線輻射、實(shí)用性強(qiáng)、便于動(dòng)態(tài)觀察、反復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)。但該檢查受檢查窗和操作者手法的限制，且不能直接顯示腦內(nèi)血管。

CT平掃為腦血管病的常規(guī)首選檢查方法，可鑒別缺血性與出血性腦血管病。但它僅顯示顱腦解剖及形態(tài)改變，不能提供腦功能和腦血流動(dòng)力學(xué)方面的信息。CTA能顯示腦灌注異常區(qū)的范圍，獲得若干血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，估計(jì)側(cè)支循環(huán)的血流情況，進(jìn)行半定量分析等。但CTA對(duì)雙側(cè)大腦半球輕度灌注異常不敏感，較常規(guī)CT輻射劑量高，應(yīng)用造影劑亦可能引起過(guò)敏反應(yīng)。

以上檢查方法都是通過(guò)觀察腦血管內(nèi)血流的變化情況，進(jìn)而推測(cè)腦細(xì)胞功能的受影響程度，均不能直接反映腦細(xì)胞功能的改變。

1.2 SPECT與正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層成像（PET）

SPECT和PET都是腦功能顯像技術(shù)，可以反應(yīng)腦組織的各種生理過(guò)程。這些生理過(guò)程包括血流量、局部作用物的代謝、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞膜的傳輸作用和受體的位置、密度和分布等。它們不僅能研究各種腦疾患的特征，而且能評(píng)價(jià)疾病治療效果和研究正常腦功能，但PET需要使用加速器生產(chǎn)的放射性核素，成本高，操作復(fù)雜，在臨床及研究中的應(yīng)用受到限制；而SPECT安全、價(jià)廉，通過(guò)靜脈注射示蹤劑，根據(jù)其在腦內(nèi)的分布，可反映腦的血流充盈情況，從而能對(duì)腦血管疾病、癲癇和癡呆等神經(jīng)核精神疾患的診斷提供有價(jià)值的資料[2]。

有研究[3]表明SPECT在發(fā)現(xiàn)尚未形成形態(tài)異常的代謝和功能性損傷中具有明顯優(yōu)越性的同時(shí)，仍存在過(guò)度敏感的問(wèn)題，其顯示的缺血程度超過(guò)臨床癥狀和體征，需要結(jié)合臨床實(shí)際判斷病情。近期何潔等[4]的研究也指出血流灌注加權(quán)磁共振顯像（PWI）在單側(cè)或局限性病變的診斷上與腦血流灌注顯像和葡萄糖代謝顯像的結(jié)果有明顯的相關(guān)性，且無(wú)輻射，但其對(duì)雙側(cè)、彌散性病變及暫時(shí)性腦缺血（TIA）的敏感性不如腦血流灌注顯像和腦葡萄糖代謝顯像。如何準(zhǔn)確判斷缺血程度仍需結(jié)合臨床表現(xiàn)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化分析。

2 腦血流灌注顯像機(jī)制

SPECT腦血流灌注顯像又稱為功能性腦顯像[5]，是應(yīng)用小分子、不帶電荷的脂溶性放射性示蹤劑自由進(jìn)入血-腦脊液屏障后，通過(guò)不同的機(jī)制可在腦內(nèi)隨血流灌注固定分布，這類示蹤劑在腦組織內(nèi)的聚集量和局部血流量成正比，應(yīng)用SPECT進(jìn)行采集和圖像處理，可獲得橫斷、冠狀和矢狀3個(gè)斷層面的大腦、小腦、神經(jīng)基底核團(tuán)和腦干的影像，即可得到局部腦血流灌注圖像，可以進(jìn)行相對(duì)的定量分析。

PET也可進(jìn)行腦血流顯像，且分辨率較高，獲得的圖像質(zhì)量較好，主要應(yīng)用于生理或病理情況下腦血流定量研究中，但因其設(shè)備和所用的顯像劑 （如15O-H2O、13N-NH3·H2O等）價(jià)格昂貴，限制了其在臨床中的應(yīng)用。

3 腦血流灌注顯像常用顯像劑

目前臨床與實(shí)驗(yàn)研究中常用的SPECT腦血流灌注顯像劑主要有：99mTc標(biāo)記六甲基丙二胺肟 （99mTc-HMPAO）[6]、99mTc標(biāo)記雙半胱乙酯 （99mTc-ECD）[7]、123I標(biāo)記N-異丙基安非他明（123I-IMP）[8]、133Xe。

99mTc-HMPAO體內(nèi)分布穩(wěn)定，1h內(nèi)腦組織中的放射性變化不大，近期應(yīng)用99mTc-HMPAO SPECT顯像進(jìn)行的腦功能的研究都取得了預(yù)期的結(jié)果[6，8-9]。但其體外穩(wěn)定性差，配置后要求盡快注射，不能超過(guò)30min，配置不當(dāng)或放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)均會(huì)導(dǎo)致游離99m過(guò)多，影響顯像。

123I-IMP有明顯的再分布現(xiàn)象，發(fā)生在注射后3～5h的延遲相，在24h后可出現(xiàn)明顯的再分布，因此4h和24h延遲顯像的結(jié)果與即刻顯像可能是不同的，123I的價(jià)格較貴，注射用量受到限制，因而圖像質(zhì)量比不上99mTc標(biāo)記的示蹤劑。

133Xe是以往應(yīng)用最廣泛的定量測(cè)定局部腦血流的示蹤劑，但由于其空間分辨率差，難以探測(cè)顱底病變，且需要另外配置專門的探測(cè)系統(tǒng)，使其發(fā)展受到限制。

相對(duì)于以上示蹤劑，99mTc-ECD是一種非常理想的腦顯像劑，其體內(nèi)分布與99mTc-HMPAO相似，再攝取率較高，標(biāo)記配置方便，放化純度高，體外穩(wěn)定性好，配置后可放置6h，腦與頭面部軟組織的放射性本底低，更容易得到清晰的圖像。文獻(xiàn)報(bào)道大腦內(nèi)99mTc-ECD活度在1min內(nèi)達(dá)到高峰，并且在接下去的10min內(nèi)維持在相近水平，示蹤劑的血液清除很迅速，5min后血液中的活度即<10%，2h內(nèi)50%的99mTc-ECD由泌尿系統(tǒng)排泄[10]，而且99mTc-ECD的分布不受性別的影響，年齡也僅會(huì)輕微改變99mTc-ECD在某些部位的分布[7]。99mTc-ECD優(yōu)于99mTc-HMPAO的主要方面在于前者具有更高的大腦攝取率，更清晰的灰、白質(zhì)對(duì)比度及更高效的體內(nèi)清除率。因此，現(xiàn)在臨床常用99mTc-ECD作為腦功能顯像的顯像劑。

除了上述常用顯像劑外，尚有99mTc標(biāo)記的巰基丙基21，22苯二胺 （99mTc-MPBDA），這是具有我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的SPECT腦灌注顯像劑，目前處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。小鼠體內(nèi)生物分布實(shí)驗(yàn)表明，99mTc-MPBDA腦初始攝取值為99mTc-HMPAO腦攝取值（2.25%ID/g）的2.13倍。且99mTc-MPBDA具有很好的腦滯留，血液清除半衰期較快，且腦/血比值較高，有利于SPECT腦血流灌注顯像。王榮福等[11]的研究結(jié)果表明，99mTc-MPBDA用于活體安全可靠，有望成為一種新的腦血流灌注顯像劑。

以上均是以[99mTcO]3+核為中心核的配合物，張俊波等[12]在該領(lǐng)域的研究認(rèn)為，99mTc標(biāo)記的三水·N-環(huán)丁基-二硫代氨基甲酸鈉（99mTcN-CBDTC）有較高的初始腦攝取值，有望發(fā)展成為一類新型腦灌注顯像劑。N3-可以作為末端原子或橋原子和金屬離子結(jié)合形成穩(wěn)定的化學(xué)鍵，從而使高價(jià)金屬離子趨于穩(wěn)定。鑒于 [99mTc≡N]2+核具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，以及用99mTcN核代替99mTcO核后其配合物的生物分布性能發(fā)生了較大的改變，因此研究含99mTcN核的配合物成為尋找新型放射性藥物的一條有效途徑。

4 研究方法

4.1 腦介入試驗(yàn)

包括了各種生理刺激下對(duì)腦功能的研究和病理狀態(tài)下外界因素（如藥物、針灸等）的介入試驗(yàn)，后者又分為負(fù)荷試驗(yàn)和療效評(píng)價(jià)。

生理刺激包括了特定的精神和心理活動(dòng)，如視、聽、讀及做某種機(jī)械動(dòng)作等，大腦對(duì)應(yīng)的功能區(qū)被激活，區(qū)域血流灌注量增加，通過(guò)靜息狀態(tài)與激活狀態(tài)下腦血流量的對(duì)比，可以得出刺激對(duì)應(yīng)大腦的激活區(qū)，從而為生理情況下腦功能的定位和評(píng)價(jià)提供參考[6，13-15]。

腦血流灌注負(fù)荷試驗(yàn)，是通過(guò)外界因素的介入 （如藥物），使具有正常反應(yīng)能力的腦血管阻力下降、腦血管擴(kuò)張、局部腦血流增加，而病變血管不具備擴(kuò)張能力或擴(kuò)張能力明顯降低，從而增加了具有正常反應(yīng)能力與無(wú)應(yīng)答能力部位的差異，可以對(duì)腦血管反應(yīng)性（Cerebrovascular reactivity，CVR）進(jìn)行評(píng)價(jià)，且有助于發(fā)現(xiàn)微小的、隱匿性病變[16]。目前臨床上主要采用CO2吸入法或乙酰唑胺法來(lái)測(cè)量CVR，前者需要麻醉機(jī)等特殊設(shè)備，操作復(fù)雜，且不良反應(yīng)較多，后者操作簡(jiǎn)便，不良反應(yīng)較少，因此乙酰唑胺負(fù)荷試驗(yàn)?zāi)X血流顯像，常用于評(píng)價(jià)局部腦血管儲(chǔ)備功能[17-18]。乙酰唑胺是一種強(qiáng)效、可逆性碳酸酐酶抑制劑，可減少CO2從血及腦組織的轉(zhuǎn)移，使血或腦組織中的CO2增加，引起正常腦血管的擴(kuò)張，血流灌注增加，但是病變血管擴(kuò)張程度較低或不能擴(kuò)張，病變區(qū)血流灌注僅少量增加甚至減小，增大正常腦區(qū)與病變區(qū)血流灌注的差異[19]。陳健等[17]和宋利宏等[18]的研究均證實(shí)了乙酰唑胺負(fù)荷試驗(yàn)在腦血管病變的研究中具有較高的參考價(jià)值。但目前國(guó)內(nèi)無(wú)乙酰唑胺針劑，因而限制了其臨床應(yīng)用。

療效評(píng)價(jià)研究，主要是對(duì)患者進(jìn)行某種治療措施的干預(yù)（如藥物、針灸等）[20]，對(duì)比治療前后腦血流量灌注情況，進(jìn)而對(duì)這一治療措施做出客觀的評(píng)價(jià)。目前該種方法常被應(yīng)用于腦梗塞等缺血性腦血管疾病的診斷與治療中。

通過(guò)介入試驗(yàn)后的腦血流顯像來(lái)檢測(cè)和評(píng)價(jià)腦血管的儲(chǔ)備功能，對(duì)腦血管疾病的早期診斷、預(yù)后和療效評(píng)價(jià)具有重要意義。

4.2 一日法與隔日法

目前對(duì)腦功能顯像的研究多采用隔日法，即負(fù)荷狀態(tài)與靜息狀態(tài)分別在前后兩天進(jìn)行，以避免前一次放射性攝取對(duì)后一次的影響，單次檢查時(shí)間也相對(duì)較短，但整體檢查過(guò)程較長(zhǎng)，且前后兩日受檢者狀態(tài)難以把握，對(duì)顯像效果都有一定影響。2005年劉玉亭等[21]在“口服ACZ腦負(fù)荷試驗(yàn)在TIA中的應(yīng)用”的研究中應(yīng)用一日法顯像，所得結(jié)果與先前隔日法結(jié)果相近，證明一日法腦功能顯像可行性很高。而且一日成像可提高圖像前后對(duì)比的準(zhǔn)確度，縮短檢查時(shí)間，提高潛在病變的檢出率，可對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)儲(chǔ)備能力進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)。Yamamoto等[15]應(yīng)用類似方法對(duì)吸煙者的腦血流進(jìn)行研究，也得到了吸煙者全腦血流彌漫性降低的結(jié)果，與臨床癥狀相一致，因此可以認(rèn)為一日法腦功能成像可以在臨床研究中廣泛應(yīng)用。

5 圖像統(tǒng)計(jì)分析

5.1 視覺分析與傳統(tǒng)的定量、半定量分析

傳統(tǒng)的定量、半定量分析是指勾畫感興趣區(qū)（ROI）的直觀分析方法，該方法雖然現(xiàn)在仍被應(yīng)用，但其主觀性強(qiáng)、可重復(fù)性差的缺點(diǎn)不容忽視[22]。楊儀等[23]用靜脈血?jiǎng)用}化替代動(dòng)脈采血進(jìn)行腦血流定量研究，得到了比較理想的結(jié)果。申良方等[24]、鄧豪余等[25]嘗試用99mTc-HMPAO SPECT進(jìn)行非采血的腦血流定量研究，取得較滿意的結(jié)果，但其方法較復(fù)雜，必須多次注射放射性示蹤劑。多種定量分析方法都顯示了方法學(xué)的繁瑣，難以在常規(guī)工作中應(yīng)用。早有研究證實(shí)，在正常人和單側(cè)rCBF異常者中測(cè)定兩側(cè)對(duì)稱部位比值是合適的，而雙側(cè)病灶則應(yīng)用病灶與小腦的比值 （有小腦異常者除外）較好[26]。這是因?yàn)樾∧X部位的計(jì)數(shù)值相對(duì)比較恒定，且在SPECT顯像的病例中，有小腦異常的幾率相對(duì)較少。當(dāng)然，沒有一種參考區(qū)能適應(yīng)所有疾病的分析，應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體情況進(jìn)行分析應(yīng)用。

5.2 統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（SPM）

SPM是指對(duì)腦功能圖像構(gòu)造統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的過(guò)程，目的是通過(guò)對(duì)腦功能顯像數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析從而得出有普遍意義的結(jié)論[27]。在腦血流的分析方法中，ROI法被廣泛應(yīng)用在對(duì)大腦特定區(qū)域的分析中，如基底節(jié)、大腦各皮質(zhì)等，但是許多其他部位未被仔細(xì)分析，而且ROI的獲得很大程度上依賴人的主觀性，重復(fù)性差，容易導(dǎo)致偏倚?，F(xiàn)在，SPM已經(jīng)成為國(guó)外腦功能顯像研究領(lǐng)域的金標(biāo)準(zhǔn)。它不是在圖像最后顯示時(shí)對(duì)腦功能圖像進(jìn)行處理，而是直接對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，是基于體素對(duì)體素的立體空間分析，可以避免主觀性，并符合數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析的原理，現(xiàn)在主要應(yīng)用于功能性神經(jīng)圖像的分析[28-30]。然而SPM對(duì)于不同腦組織結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)化處理是基于純粹的數(shù)字化函數(shù)，其結(jié)果具有更大程度的位移偏差，因而對(duì)于嚴(yán)重腦萎縮的圖像分析不能進(jìn)行完全的位置校正[31]。

5.3 NEUROSTAT

與SPM相類似的軟件包，可以根據(jù)自帶的解剖學(xué)模板對(duì)原始腦功能顯像數(shù)據(jù)進(jìn)行體素的立體空間分析，與SPM不同的是，NEUROSTAT規(guī)則系統(tǒng)對(duì)不同腦組織結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)化處理是依據(jù)腦皮質(zhì)投射神經(jīng)纖維的方向進(jìn)行的，這一規(guī)則使NEUROSTAT在萎縮腦組織中的應(yīng)用比SPM更具有優(yōu)勢(shì)[31]，因此?？捎糜谥饕巳簽槟挲g較大的老年人的神經(jīng)功能研究中。

5.4 easy Z-score inaging system（eZIS）

是一種基于SPM和3D-SSP[32]的SPECT腦血流灌注顯像自動(dòng)化診斷的統(tǒng)計(jì)分析方法，可以簡(jiǎn)便、客觀的研究局部腦血流量。它具有與SPM相同的歸一化與平滑過(guò)程，而且通過(guò)共享標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)，其圖像轉(zhuǎn)換功能使得沒有對(duì)照組的統(tǒng)計(jì)分析成為可能。eZIS在提供三維定位信息方面更具有優(yōu)勢(shì)，而且可以對(duì)SPM結(jié)果中的ROI的Z-score值進(jìn)行自動(dòng)化分析。目前，SPECT影像的eZIS分析因其優(yōu)越的視覺對(duì)比度被臨床用于阿爾茨海默?。ˋD）的早期診斷[33-34]。Waragai等[35]用eZIS對(duì)SPECT影像分析的研究中認(rèn)為，eZIS應(yīng)用于神經(jīng)變性疾病的早期診斷簡(jiǎn)便可行，且不受醫(yī)院、設(shè)備等因素的限制。

在目前的臨床和科研工作中，SPECT腦血流灌注顯像得到越來(lái)越多的應(yīng)用及認(rèn)可，臨床工作中主要是應(yīng)用99mTc-ECD SPECT腦顯像對(duì)腦缺血性疾病的早期發(fā)現(xiàn)及輔助診斷，科研工作則主要集中在對(duì)腦血管性疾病的治療評(píng)價(jià)、生理或病變功能區(qū)定位等方面。筆者認(rèn)為，應(yīng)用99mTc-ECD SPECT腦血流灌注顯像對(duì)腦血管性疾病，尤其是腦缺血性疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷有著重要的指導(dǎo)意義，可以更加廣泛地應(yīng)用于臨床檢查中，而且在區(qū)域化腦功能的定位研究中，又是不可或缺的輔助項(xiàng)目。隨著臨床及研究的不斷深入，SPECT腦血流灌注顯像方法一定會(huì)為腦功能的研究作出更大的貢獻(xiàn)。

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