多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療蒽環(huán)類失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效評(píng)價(jià)

楊亮 李涌濤 艾斯卡 張明帥

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院外二科，新疆 烏魯木齊 830011

多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療蒽環(huán)類失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效評(píng)價(jià)

楊亮 李涌濤 艾斯卡 張明帥

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院外二科，新疆 烏魯木齊 830011

背景與目的：隨著蒽環(huán)類藥物在乳腺癌治療中的廣泛應(yīng)用，對(duì)蒽環(huán)類耐藥患者日漸增多，如何治療蒽環(huán)類耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌已成為臨床難題。本研究初步探討了多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療蒽環(huán)類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。方法：回顧性分析64例蒽環(huán)類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)方案的治療情況。其中多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注第1天；希羅達(dá)1 250 mg/m2，口服，每日2次，第1～14天，每21 d為1個(gè)周期。每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效同時(shí)記錄不良事件。結(jié)果：對(duì)64例患者評(píng)價(jià)療效，完全緩解（CR）6例，部分緩解（PR）33 例，有效率（CR+PR）60.9%（39/64）。64例患者可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，無嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致死亡的患者，主要的不良反應(yīng)為乏力、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和黏膜炎等，其中粒細(xì)胞減少Ⅲ～Ⅳ度為45.8%。結(jié)論：多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)是治療蒽環(huán)類失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效方案，其不良反應(yīng)能夠耐受。

多西他賽； 卡培他濱； 乳腺癌； 化療療法

蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌的經(jīng)典化療藥物，隨著其在乳腺癌治療中的廣泛應(yīng)用，如何治療蒽環(huán)類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌成為臨床腫瘤醫(yī)生面臨的難題。體外研究結(jié)果顯示多西他賽與希羅達(dá)之間有協(xié)同作用［1］，兩種藥物的作用機(jī)制不同，不良反應(yīng)方面沒有重疊，因此采用兩者聯(lián)合使用是治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的理想方案。本院于2007年6月—2009年6月期間使用多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療64例蒽環(huán)類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 64例患者，均為女性，年齡34～69歲（中位年齡41歲），KPS評(píng)分均>90，經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)為乳腺癌，術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。所有患者均經(jīng)蒽環(huán)類藥物治療失敗，包括既往輔助蒽環(huán)類藥物治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或解救治療用蒽環(huán)類后病情進(jìn)展。其中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移35例（54.7%），骨轉(zhuǎn)移20例（31.3 %）軟組織轉(zhuǎn)移9例（14.1%）；ER陽(yáng)性31例（48.4%）PR陽(yáng)性30例（46.9%），Her-2陽(yáng)性19例（29.7%）。

1.2 治療方案 所有患者均接受多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)方案治療，多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；希羅達(dá)1 250 mg/m2，口服，每日2 次，第1~14天，每3周為1個(gè)周期。多西他賽治療前1天開始常規(guī)使用地塞米松7.5 mg，每日2 次，連續(xù)3 d，并進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，每15 min測(cè)量血壓1次。年齡超過60歲的患者化療藥物劑量減少10%～30%。多西他賽化療前常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用5-羥色胺受體阻斷劑止吐治療。2個(gè)療程后重新評(píng)價(jià)病灶，確定療效。1個(gè)療程后腫瘤明顯進(jìn)展的患者換其他化療方案治療，腫瘤縮小穩(wěn)定或癥狀緩解者繼續(xù)接受該方案治療，2個(gè)療程后療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定或進(jìn)展的患者更換其他方案。

1.3 療效及不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD） 和進(jìn)展（progressive disease，PD），以CR+PR為有效。不良反應(yīng)按WHO（0～Ⅳ）抗癌藥物毒性分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。手足綜合征不良反應(yīng)按照Blum等［2］曾報(bào)道的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ度（麻木、感覺遲鈍、感覺異常、無痛腫脹或可評(píng)紅斑但不影響正常活動(dòng)）、Ⅱ度（紅斑伴有疼痛、腫脹或影響日常生活）和Ⅲ度（脫皮、潰瘍、灼熱、嚴(yán)重疼痛或由任何癥狀導(dǎo)致無法工作影響生活）。無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）指從化療開始至疾病進(jìn)展或死亡。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 64例患者均接受2～6個(gè)周期的聯(lián)合化療，中位4個(gè)周期，所有患者在化療前均有CT、B超、X線或體格檢查等記錄評(píng)價(jià)病灶，均有可評(píng)價(jià)病灶，血常規(guī)、肝、腎功能和心電圖檢查均正常。聯(lián)合化療2個(gè)周期后對(duì)64例患者行療效評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示CR 6例，PR 33例，有效率（CR+PR）為60.9%（39/64）。中位隨訪時(shí)間10.8個(gè)月［（2～23）個(gè)月］，中位PSF 7.5個(gè)月。死亡4例，均死于腫瘤進(jìn)展。

2.2 不良反應(yīng) 對(duì)64例患者評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。其中粒細(xì)胞減少是最主要的不良反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為45.8%，多發(fā)生在化療后7~14 d，使用粒細(xì)胞集落刺激因子協(xié)助治療后不影響化療效果；其他不良反應(yīng)為乏力（48.1%）、手足綜合征（38.5%）、胃腸道反應(yīng)（31.2%）、黏膜炎（29.6%）、關(guān)節(jié)肌肉酸痛（28.9%）、周圍性水腫（13.2%）和腹瀉（28.9%），大多為Ⅰ～Ⅱ度。

3 討 論

含蒽環(huán)類的化療方案是目前治療乳腺癌公認(rèn)的常用方案。隨著這些藥物的廣泛應(yīng)用，越來越多的患者出現(xiàn)對(duì)蒽環(huán)類藥物的耐藥問題。近年來，卡培他濱、多西他賽的臨床應(yīng)用為蒽環(huán)類耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療提供了更多選擇。多西他賽對(duì)蒽環(huán)類藥物治療失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌單藥有效率高達(dá)34%～58%［3］。希羅達(dá)是口服氟尿嘧啶類藥物，經(jīng)小腸吸收后可轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶（5-FU），具有獨(dú)特的抗腫瘤作用，對(duì)正常組織毒性較?。?］。Sawada等［1］在動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，希羅達(dá)和多西他賽聯(lián)合使用對(duì)腫瘤的抑制作用明顯高于兩藥單獨(dú)使用。國(guó)際性Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)比較了希羅達(dá)與和多西他賽單用的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組較單藥多西他賽組有效，其疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和中位生存時(shí)間都有明顯優(yōu)勢(shì)，而不良反應(yīng)相當(dāng)［5］。最近研究表明，多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)治療蒽環(huán)類治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效率為42%~72%，與本研究結(jié)果相一致［6-7］。多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)是治療蒽環(huán)類藥物治療失敗后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效方案之一，其不良反應(yīng)可以耐受，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

［1］Sawada N, Ishikawa T, Fukase Y, et al. Induction of thymidine phosphorylase activity and enhancement of capecitabine efficacy by taxol/taxotere in human cancer xenografts［J］.Clin Cancer Res, 1998, 4: 1013.

［2］Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al. Multicenter phase Ⅱstudy of capecitabine in paclitaxel-refractory metastaticbreast cancer ［J］. J Clin Oncol, 1999, 17(2): 485-493.

［3］郝春芳, 江澤飛, 宋三泰, 等. 紫杉特爾在乳腺癌化療中的應(yīng)用［J］. 國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè), 2003, 30: 129.

［4］Schuller J, Cassidy J, Dumont E, et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration in colorectal cancer patients［J］. Cancer Chemother Pharmacol, 2000, 45: 291.

［5］O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase Ⅲ trial results［J］. J Clin Oncol, 2002, 20:2812.

［6］徐兵河, 趙龍妹, 袁破, 等. 多西紫杉醇聯(lián)和卡培他濱治療蒽環(huán)類藥物耐藥性晚期乳腺癌的初步臨床結(jié)果［J］. 癌癥進(jìn)展, 2004, 2(1): 18-21.

［7］張少華, 江澤飛, 宋三泰, 等. 泰索帝聯(lián)合希羅達(dá)治療蒽環(huán)類化療失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究［J］. 癌癥進(jìn)展, 2004, 2(3): 217-220.

Clinical study of docetaxel and capecitabine (xeloda) combination in the treatment of patients with metastatic breast cancer and previously treaded with anthracyslines

YANG Liang,LI Yong-tao,AI Si-ka,ZHANG Ming-shuai(The 2nd Department of Surgery, Affiliated Tumor Hospital,Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang, 830011 China)

LI Yong-tao E-mail：xjzlyangliang@sina.com

Background and purpose：With widely use of anthracyclines, patients are easily failed to respond to anthracyclines baseal regimens chemotherapy. Docetaxel and capecitabine (xeloda) are usually considered as the most active agents in breast cancer and are often used as adjuvant chemotherapy. In this study, we evaluated the efficacy and toxicity of docetaxel and xeloda combination regimen in the treatment of patients with metastatic breast cancer and previously treated with anthracyslines.Methods：64 patients who previously failed to respond to adriamycin based chemotherapy

docetaxel and xeloda combination regimen, docetaxel 75 mg/m2ivgtt, day 1; xeloda 1 250 mg/m2, twice daily, day 1-14. The regimen was repeated every 21 days and the clinical response was recorded after 2 cycles. The effective patients received at least four cycles.Results：In 64 patients, the overall response rate was 60. 9%, with 6 patieuts CR and 33 patients PR. The most frequent treatment-related adverse events were leukopenia,fatigue, nausea, vomiting and hand-foot syndrome. The main reactions were myelosuppression, Ⅲ-Ⅳ was 45.8%.Conclusion：Good clinical efficacy were achieved in the therapy of metastatic breast cancer with docetaxel and xeloda combination regimen and toxic reactions are tolerable.

docetaxel; capecitabine; breast cancer; chemotherapy

R730.53；R737.9

A

1007-3639(2010)05-0390-03

李涌濤 E-mail:xjzlyangliang@sina.com

2010-03-17

2010-05-04）