腫瘤血管擬態(tài)形成機(jī)制研究進(jìn)展

侯風(fēng)剛

血管生成擬態(tài)（vasculogenic Mimicry，VM）是近年來提出的一個(gè)腫瘤微循環(huán)的全新概念。與經(jīng)典的血管生成途徑完全不同，VM 是高侵襲性腫瘤為了滿足自身的血液供應(yīng)，通過自身表型和細(xì)胞外基質(zhì)重塑而圍成的一種類血管樣的管道，是不依賴血管內(nèi)皮細(xì)胞的一種腫瘤微循環(huán)模式，VM的發(fā)現(xiàn)解釋了以抑制腫瘤血管生成為主要作用靶點(diǎn)的抗腫瘤治療效果不佳的原因。自 1999年Maniotis 發(fā)現(xiàn)黑色素瘤組織中存在 VM 以來，人們開始認(rèn)識(shí)到內(nèi)皮細(xì)胞依賴的腫瘤血管生成并不是腫瘤唯一的微循環(huán)模式，在抑制腫瘤微循環(huán)的治療中兼顧 VM 與血管生成，尤其重視 VM 的治療才能獲得良好療效。盡管 VM 形成機(jī)制還尚未完全明確，但相關(guān)研究仍取得了很大進(jìn)展，這對(duì)于尋找抑制 VM的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)，篩選有效的 VM 治療藥物，提高腫瘤療效有著重要的現(xiàn)實(shí)意義?，F(xiàn)將近年來 VM 形成機(jī)制的研究做一綜述。

1 腫瘤細(xì)胞的“可塑性”

Maniotis 在發(fā)現(xiàn) VM 的同時(shí)，注意到高侵襲性與低侵襲性的人黑色素瘤細(xì)胞在形成 VM 的能力上存在明顯差異，推測(cè)可能是兩種細(xì)胞在基因表達(dá)上存在差異[1]。Seftor等[2]隨后發(fā)現(xiàn)，高侵襲性黑色素瘤 MUM-2B 細(xì)胞可形成VM，而低侵襲性黑色素瘤 MUM-2C 細(xì)胞很難形成 VM，兩者共有多達(dá) 210 個(gè)基因表達(dá)不同，MUM-2B 分子標(biāo)志與多能胚胎樣基因型非常相似。Hendrix 等[3]也發(fā)現(xiàn)高侵襲性黑色素瘤 VM 形成過程中腫瘤細(xì)胞能同時(shí)表達(dá)多種基因，包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維干細(xì)胞等細(xì)胞表型的特異基因，而其本身特異的分化標(biāo)記表達(dá)顯著下調(diào)，說明高侵襲性黑色素瘤細(xì)胞能發(fā)生表型改變，呈現(xiàn)多潛能胚胎干細(xì)胞的屬性。研究還發(fā)現(xiàn)這種腫瘤細(xì)胞在三維培養(yǎng)中形成 VM 管道樣結(jié)構(gòu)的過程與胚胎時(shí)期原始血管網(wǎng)的形成非常相似，而且高表達(dá)血管上皮鈣黏附素（VE-cadherin，VE-cd）等胚胎時(shí)期血管發(fā)育密切相關(guān)基因，因而推測(cè) VM 的發(fā)生“重演”了胚胎時(shí)期血管形成過程[4]。Mourad-Zeidan 等[5]發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤 VM 形成過程中腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生表型重塑，可以表達(dá) VE-cd、白細(xì)胞介素 8（interleukin-8，IL-8）、內(nèi)皮分化基因 1（endothelial differentiation gene 1，EDG1）、纖維連接蛋白 1（fibronectin-1，F(xiàn)N-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶 2（matrix metalloproteinase，MMP-2）等內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物，為上述的推測(cè)提供了有力的支持。目前已明確大多數(shù)腫瘤都能形成VM 的結(jié)構(gòu)，而除了黑色素瘤細(xì)胞以外，其他腫瘤的腫瘤細(xì)胞也能在 VM 形成過程中出現(xiàn)表型的“可塑性”，如膀胱癌細(xì)胞能在三維培養(yǎng)下表達(dá)多種內(nèi)皮相關(guān)標(biāo)記因子，并形成類似血管的管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，說明其具有內(nèi)皮細(xì)胞的一些特征，能模擬內(nèi)皮細(xì)胞形成腫瘤微循環(huán)結(jié)構(gòu)[6]。最新研究表明，對(duì)能夠形成 VM 結(jié)構(gòu)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞特性研究，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞有某些干細(xì)胞特性，具有多向分化的能力[7]。這些研究充分表明，在 VM 形成過程中腫瘤細(xì)胞能夠去分化逆轉(zhuǎn)為多潛能胚胎干細(xì)胞表型，表現(xiàn)出很強(qiáng)的可塑性，這可能是 VM 形成的一個(gè)非常重要的機(jī)制。

2 腫瘤細(xì)胞微環(huán)境改變

近年來的研究表明，腫瘤細(xì)胞微環(huán)境改變?cè)?VM 形成過程中也起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧可以促進(jìn) VM 形成。Hendrix 等[8]認(rèn)為，缺氧環(huán)境使包括高侵襲性黑素瘤細(xì)胞在內(nèi)的惡性腫瘤細(xì)胞基因型發(fā)生改變，塑形性明顯提高，并選擇性地表達(dá)某些血管內(nèi)皮相關(guān)細(xì)胞基因，使其能夠作為血管內(nèi)皮樣的細(xì)胞參與 VM 形成。在實(shí)驗(yàn)中，他們將侵襲性黑色素瘤細(xì)胞植入缺血的裸鼠后腿肌肉中，5 d 后 VM生成，20 d 后隨著缺血區(qū)新生血管的生成 VM 逐漸減少至消失，說明腫瘤微環(huán)境對(duì) VM 形成確有影響。Sun 等[9]也發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞在缺氧微環(huán)境中缺氧誘導(dǎo)因子 HIF-1α表達(dá)增加，并誘導(dǎo) VM 管道形成以獲得足夠供氧。在胃腺癌和卵巢上皮癌細(xì)胞中，也有類似發(fā)現(xiàn)[10-11]，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表達(dá)，就可阻斷 VM 形成[11]。這些研究表明缺氧不但可以促進(jìn)惡性腫瘤 VM 的形成，而且很可能是誘發(fā)腫瘤細(xì)胞形成 VM 的一個(gè)重要始動(dòng)因素。

腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑是 VM 形成過程中的一個(gè)重要改變，眾多研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、層黏連蛋白（LN）及其分解產(chǎn)物對(duì)于腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)重塑起著重要作用。在 VM 早期研究中，有學(xué)者就通過侵襲性卵巢癌 VM 基質(zhì)的免疫組化分析發(fā)現(xiàn)[12]，基質(zhì)金屬蛋白酶在 VM 網(wǎng)絡(luò)周圍大量分泌，加入金屬蛋白酶抑制劑可以抑制 VM 形成。LN5γ2、MMP-2 和mmP-14 對(duì)于 VM 形成是非常重要的[13]，其機(jī)制可能是腫瘤細(xì)胞過度表達(dá) LN和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），同時(shí)細(xì)胞表面 LN 受體也增多，黏附更多的 LN，活化的mmP 將 LN 分裂成 2γ 和2γx 片段，沉積于細(xì)胞外，促進(jìn) VM 形成。Hendrix 等[14]在培養(yǎng)過轉(zhuǎn)移性黑素瘤細(xì)胞的、含有豐富的 LN5γ2 鏈及其被mmP 分解后形成的 γ2' 鏈和 γ2x 鏈的三維基質(zhì)中，加入低侵襲性的黑素瘤細(xì)胞后，低侵襲性瘤細(xì)胞也可以被誘導(dǎo)表達(dá)血管形成和基質(zhì)重構(gòu)的基因，形成血管生成擬態(tài)，提示細(xì)胞微環(huán)境中的 LN5 γ2 鏈及其產(chǎn)物 γ2' 鏈、γ2x 鏈對(duì)血管生成擬態(tài)有促進(jìn)作用。在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，將不能形成 VM的低侵襲性黑素瘤細(xì)胞置于曾經(jīng)培養(yǎng)過高侵襲性黑素瘤細(xì)胞的基質(zhì)中進(jìn)行三維培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)低侵襲性細(xì)胞的基因表達(dá)發(fā)生了顯著變化，并產(chǎn)生了 VM；當(dāng)去除這種基質(zhì)后，低侵襲性細(xì)胞則失去形成 VM 的能力[15]。這說明高侵襲性黑色素瘤細(xì)胞能產(chǎn)生 VM 形成所需的物質(zhì)。Folberg 等[16]進(jìn)一步提出高侵襲性黑色素瘤能產(chǎn)生 Laminin、IV 型膠原、VI型膠原和纖維結(jié)合蛋白，而這些物質(zhì)構(gòu)成了 VM 增殖所需的細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境，而細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境的這些變化能誘導(dǎo) VM 的產(chǎn)生，說明腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)重塑也參與了 VM形成。所有這些研究均證實(shí)腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)重塑，從而導(dǎo)致了 VM 形成，這可能是 VM 形成的另一個(gè)重要機(jī)制。因此，關(guān)于腫瘤VM 的形成，我們可以推測(cè)，一些腫瘤細(xì)胞在細(xì)胞周圍環(huán)境改變?nèi)缛毖醯那闆r下，細(xì)胞表型發(fā)生重塑，并影響細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，最終導(dǎo)致腫瘤 VM 形成。

3 VM 形成分子機(jī)制

腫瘤 VM 形成的分子機(jī)制目前尚不完全清楚，但眾多研究表明，這一機(jī)制是十分復(fù)雜的，可能與多種調(diào)控因子、多種調(diào)控路徑有關(guān)。

VE-cd 是一種公認(rèn)的、內(nèi)皮特異性的 Ca2+依賴跨膜蛋白，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞相互黏附，屬于鈣粘素家族成員，正常情況下，由內(nèi)皮細(xì)胞特異表達(dá)，集中分布在內(nèi)皮細(xì)胞連接處，是胚胎時(shí)期內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生重新排列形成管道結(jié)構(gòu)的重要分子條件，大量研究表明，VE-cd 在 VM 形成過程中扮演著關(guān)鍵角色。近年來發(fā)現(xiàn) VE-cd 是很多 VM 調(diào)控因子的靶分子，這些物質(zhì)通過調(diào)控 VE-cd 而起作用。Twist1 是上皮細(xì)胞間葉樣變（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的重要調(diào)控因子，對(duì)于腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移有明確地促進(jìn)作用，研究發(fā)現(xiàn)[17]，Twist1 上調(diào)可以上調(diào) VE-cd 表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞形成 VM。螺旋環(huán)螺旋 DNA 結(jié)合抑制因子-2（inhibitor of DNA binding 2，Id2）是 HLH 蛋白家族的重要成員之一，在多種細(xì)胞的分化與轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮著相當(dāng)復(fù)雜的作用，與腫瘤細(xì)胞增生、分化、凋亡、侵襲等密切相關(guān)。研究表明[18]，Id2 在人眼色素層黑色素瘤細(xì)胞形成 VM 的分子調(diào)控中起一定作用，這種作用也主要是通過上調(diào)VE-cd 表達(dá)來完成的。半乳糖凝集素-3（Galectin-3,Gal-3）即 β 半乳糖苷結(jié)合蛋白，是涉及腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的一種物質(zhì)，在黑色素瘤細(xì)胞 VM 形成過程中也起著重要作用，cDNA 微陣列分析表明，Gal-3 通過調(diào)節(jié) VE-cd 等內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物基因的表達(dá)，引起黑色素瘤細(xì)胞表型重塑，促進(jìn)VM 形成[5]。

研究表明[3,19-20]，EphA2 在 VM 形成中也起著重要作用，是調(diào)控 VM 形成的另一個(gè)關(guān)鍵物質(zhì)。作為VE-cd 的下游調(diào)控因子，EphA2 與 VE-cd 關(guān)系密切，并且可能影響多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn) VM 形成。研究認(rèn)為[21-22]，VE-cd能在相鄰黑色素瘤細(xì)胞間同型結(jié)合，使上皮細(xì)胞激酶（EphA2）局限于細(xì)胞膜上，與相鄰細(xì)胞膜配體 ephrin-Al相結(jié)合發(fā)生磷酸化，磷酸化的 EphA2 與 FAK 在細(xì)胞膜上相互作用，引起 FAK 磷酸化和活化，而 FAK 的磷酸化通過 MapK 通路，特別是 MEKI/2—Ekrl/2 通路，激活尿激酶活性，促進(jìn) VM 形成。在這個(gè)通路上阻斷 VE-cd、EphA2、FAK 任何一點(diǎn)均可明顯降低腫瘤細(xì)胞形成 VM 的能力。蛋白酪氨酸激酶（PTKs）與腫瘤細(xì)胞黏附、遷移和侵襲等過程中信號(hào)傳導(dǎo)蛋白的磷酸化密切相關(guān)，作為EphA2 的配體，PTKs 活化也可以導(dǎo)致腫瘤 VM 形成。Hess 等[23]發(fā)現(xiàn)，PTKs 表達(dá)在高侵襲性黑色素瘤中明顯升高，其活性在 VM局部有所增加，而其受體 EphA2 也特異性地表達(dá)，抑制PTKs 活性或者敲除 EphA2 基因均可明顯抑制 VM 產(chǎn)生，說明 PTKs 引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白磷酸化對(duì) VM 形成非常重要，而 EphA2 作為受體與 PTKs 相互作用，參與了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白磷酸化的過程，最終導(dǎo)致 VM 形成。

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、遷移、黏附方面均起著重要調(diào)節(jié)作用，與腫瘤血管生成以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解等也密切相關(guān)，近年來發(fā)現(xiàn) PI3K 在腫瘤 VM 形成中也起重要作用，而這種作用與其參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)重塑有關(guān)。Hess 等[24]發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤細(xì)胞形成 VM 的過程中，PI3K 調(diào)節(jié)膜型-基質(zhì)金屬蛋白酶 1（membrane type 1-matrix metalloproteinase,MT1-MMP/MMP-14）的功能，MT1-MMP 在金屬蛋白酶組織抑制因子-2（tissue inhibitor ofmmP-2，TIMP-2）的協(xié)同作用下活化mmP-2，活化的mmP-2 分解層黏連蛋白 5γ2鏈為γ2' 和 γ2x 片段，沉積于腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中，促進(jìn)VM 形成；應(yīng)用 PI3K 特異性抑制劑可抑制 VM 的發(fā)生。隨后的研究還發(fā)現(xiàn)，在腫瘤 VM 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)染色區(qū)中LN-5γ2 鏈及mmPs 高表達(dá)，應(yīng)用 LN-5γ2 鏈反義寡核苷酸、MMP-2 或 MT1-MMP 抗體均可有效抑制 VM 發(fā)生[22]。這些表明 PI3K/MMPs/LN 是 VM 形成的一條重要的調(diào)控路徑。

除了上述機(jī)制以外，近年來還發(fā)現(xiàn)了多種與 VM 形成有關(guān)的調(diào)控因子。研究發(fā)現(xiàn)，組織因子途徑抑制因子 2（tissue factor pathway inhibitor-2，TFPI-2）的相關(guān)基因表達(dá)水平在高侵襲性黑色素瘤細(xì)胞中可明顯增高，同時(shí)，將低度侵襲性黑色素瘤細(xì)胞培養(yǎng)在含有重組組織因子途徑抑制物-2（tissue factor pathway inhibitor-2，TFPI-2）的三維基質(zhì)中，低侵襲性腫瘤細(xì)胞能夠轉(zhuǎn)換為高度侵襲性細(xì)胞并呈現(xiàn)出內(nèi)皮細(xì)胞的表型，產(chǎn)生一些血管樣通道；阻滯 TFPI-2 可抑制mmP-2 的活性，并能阻止上述血管樣通道的形成，提示 TFPI-2 可能是侵襲性黑色素瘤 VM 形成的某種途徑上的一個(gè)重要調(diào)節(jié)物[25]。另外，研究表明，COX-2 參與調(diào)節(jié)了乳腺癌 VM 的形成[26]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）[27]與骨肉瘤、卵巢癌 VM 形成有關(guān)，CD147（細(xì)胞外mmP誘導(dǎo)物）則對(duì)卵巢癌 VM 形成起調(diào)控作用[28]，而遷移誘導(dǎo)蛋白-7（Mig-7）則對(duì)黑色素瘤 VM 形成起重要調(diào)控作用[29-30]。最新研究還發(fā)現(xiàn)，用 siRNA 技術(shù)下調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞（brain-expressed X-linked gene 2，BEX2）基因能明顯抑制 VM 形成，推測(cè) BEX2 很可能是神經(jīng)膠質(zhì)瘤 VM 形成的重要調(diào)控因子[31]。這些研究，雖然還不能完全闡明 VM形成的分子機(jī)制，但可以肯定的是，腫瘤 VM 的形成機(jī)制尤其是分子機(jī)制是十分復(fù)雜的，是一個(gè)多因子參與調(diào)控的、多路徑發(fā)展的過程，同時(shí)，一些調(diào)控因子很可能對(duì)某些腫瘤VM 的形成起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，有可能成為抑制或阻斷腫瘤 VM 形成的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)。

4 展望

目前已經(jīng)初步明確 VM 是某些高侵襲性腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞以及與 ECM 間相互作用導(dǎo)致細(xì)胞表型和 ECM 重塑所導(dǎo)致的。從當(dāng)前研究來看，VM 的形成很可能是一個(gè)由多種因素誘導(dǎo)的、多因子參與的、眾多信號(hào)傳導(dǎo)通路控制的復(fù)雜過程，很多機(jī)制還需要進(jìn)一步探索。例如：這些細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞之間有什么關(guān)系？這些細(xì)胞的表型變化的關(guān)鍵調(diào)控因子或調(diào)控路徑是什么?ECM 的主要成分在重塑過程中是如何變化的，哪些是導(dǎo)致 ECM 重構(gòu)的關(guān)鍵因子，又是什么原因引起這些關(guān)鍵的因子產(chǎn)生了變化？相信隨著研究不斷深入，這些問題都能得到很好地闡明，從而為腫瘤治療的研究提供更好的理論支持。

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