多西他賽在腫瘤治療中的聯(lián)合應(yīng)用

黎石寶(廣西桂東人民醫(yī)院，梧州 543001)

多西他賽是一種對多種腫瘤細胞株有細胞毒作用的廣譜抗腫瘤藥，主要通過促進微管雙聚體裝配成微管并通過干擾去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，從而抑制微管網(wǎng)正常動力學(xué)重組導(dǎo)致細胞分裂受阻，從而發(fā)揮有效的抗腫瘤作用。近年來，多西他賽聯(lián)合其他抗腫瘤藥在臨床上對多種腫瘤的治療取得了很好的效果，值得進一步探索和推廣。

1 在治療乳腺癌中的聯(lián)合應(yīng)用

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，約50%的患者在積極治療后仍會復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。對轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)性乳腺癌目前治療方法仍以化療為主。治療中常見的不良反應(yīng)就是胃腸道反應(yīng)。隋超［1］等采用多西他賽聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)用多西他賽前常規(guī)脫敏處理，順鉑采用3 d治療，并給予適當水化，消化道反應(yīng)明顯減輕，經(jīng)止吐處理后患者均可耐受化療。二者聯(lián)用化療，有效率達51.6%，中位疾病進展時間8.6個月，中位生存時間19.2個月。有作者認為:乳腺癌早期就是一種全身性疾病，綜合采用包括新輔助化療在內(nèi)的多種療法才有可能提高治愈率、減少遠期轉(zhuǎn)移的發(fā)生［2］。采用多西他賽聯(lián)合吡柔比星的新輔助化療方案，對患者進行術(shù)前3療程的化療，臨床總有效率為81.5%，其中臨床完全緩解14.8%，臨床部分緩解66.7%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)不同程度的心臟毒性及脫發(fā)現(xiàn)象，未見Ⅳ度不良反應(yīng)［3］。徐建芳等也采用相同方法治療，有效率為52.2%，中位疾病進展時間3、4個月，中位生存期 10.6個月［4］。在乳腺癌的化療中，以多西他賽聯(lián)合卡培他濱的文獻報道為多見?？ㄅ嗨麨I是新一代氟尿嘧啶類藥物，口服經(jīng)腸道吸收后，在肝臟及腫瘤中經(jīng)三重酶的活化，最后經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)轉(zhuǎn)化成5-Fu，TP酶活性在乳腺癌組織中明顯高于正常組織，其細胞毒作用具有較高選擇性，且卡培他濱與多西他賽作用機制不同，主要毒性互不交叉，兩者對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有協(xié)同效應(yīng)。王海忠等［5］采用多西他賽1次/周，卡培他濱分早、晚兩次餐后口服，連用2周，降低了多西他賽每次給藥劑量，同時維持胸腺嘧啶磷酸化酶在一個較長的高水平，有利于兩藥發(fā)揮協(xié)同作用，獲得了總有效率44.64%、腫瘤控制率78.57%、中位進展期4.5個月、中位生存期12.8個月的不錯結(jié)果。

2 在治療上皮性卵巢癌中的聯(lián)合應(yīng)用

卵巢癌由于其特定的解剖部位加上此類疾病的早期多無明顯臨床癥狀，因而就診時多已屬晚期，即使初治有效，最終仍有70%～80%的患者復(fù)發(fā)。一旦復(fù)發(fā)，基本無治愈的可能。20世紀90年代至今，紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化療提高了卵巢上皮癌化療的有效率，并成為治療卵巢上皮癌標準的一線化療方案，但該方案產(chǎn)生的嚴重神經(jīng)毒性限制了其應(yīng)用。作為第2代紫杉烷類半合成抗腫瘤藥多西他賽，英國一項Ⅲ期隨機試驗，考查多西他賽-卡鉑合用療效及不良反應(yīng)。結(jié)果表明，其療效與紫杉醇-卡鉑標準方案相當，神經(jīng)毒性明顯低于后者。雖然其粒細胞計數(shù)減少的發(fā)生率高于紫杉醇組，但研究中發(fā)現(xiàn)這種不良反應(yīng)經(jīng)處理后不會影響化療的正常進行，安全性和耐受性均較好［6］。國內(nèi)也有同類文獻報道，結(jié)果有效率為46.42%，腫瘤控制率為67.85%，53.57%的患者CA-125指標在化療6周期后出現(xiàn)下降，且使用過程簡單，不良反應(yīng)輕，患者能耐受［7］。近年來，不斷有國內(nèi)外學(xué)者將多西他賽與奧沙利鉑聯(lián)合用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的治療，并取得一定的療效。最近的一項國外研究表明，多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑方案對于67%鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌有效［8］。奧沙利鉑為第3代鉑類藥物，具有順鉑及卡鉑完全不同的藥代動力學(xué)特征，可在15 min內(nèi)完成全部與DNA結(jié)合，而排除相很慢，血漿消除半衰期24 h，給藥3周后仍可測出殘余鉑。國內(nèi)王健等［9］研究報道，多西他賽與奧沙利鉑聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌，總有效率為55.6%，鉑類敏感的復(fù)治病例有效率為70.0%。該方案的主要毒性為骨髓抑制和周圍神經(jīng)炎，無蓄積性毒性。

3 在治療鼻咽癌中的聯(lián)合應(yīng)用

鼻咽癌是我國南方最常見的惡性腫瘤，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，肝臟及肺臟是其發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的主要臟器，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。鼻咽癌的化療方案多采用含順鉑的聯(lián)合化療為主，以氟尿嘧啶加順鉑較多，但效果不夠理想。近年來，多西他賽逐步代替氟尿嘧啶，用于鼻咽癌的治療，取得了一定的效果。多西他賽+順鉑方案在治療鼻咽鱗癌肝轉(zhuǎn)移瘤效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)姑息化療方案順鉑 +氟尿嘧啶［10］。也有作者采用多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶3藥聯(lián)合用于鼻咽癌的治療，取得了比較好的臨床效果，總有效率78.6%，中位緩解期4.4個月，中位生存期23.6個月，盡管該方案出現(xiàn)了較嚴重的不良反應(yīng)，但仍在可控范圍［11］。所以在應(yīng)用此三聯(lián)方案時，應(yīng)密切觀察。

4 在治療非小細胞肺癌中的聯(lián)合應(yīng)用

肺癌是患病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌的患病率約占肺癌發(fā)病總數(shù)的80%。多西他賽是治療非小細胞肺癌最有效的藥物之一，是目前唯一已公認的在臨床上對晚期非小細胞肺癌一線和二線化療都有效的藥物。以鉑類為主的聯(lián)合化療方案仍是國際公認的晚期非小細胞肺癌的標準治療方案。國內(nèi)資料報道多西他賽與順鉑聯(lián)用，有效率46.78%，中位生存期9.6個月，有明顯的胃腸道反應(yīng)，且腎毒性較大［12］;與奧沙利鉑聯(lián)用，總有效率可達56.7%，較聯(lián)合順鉑方案療效更好，患者生活質(zhì)量較高，不良反應(yīng)更輕［13］;與奈達鉑聯(lián)用，有效率為37.5%［14］，奈達鉑與順鉑抗腫瘤作用機制相同，盡管其有效率較聯(lián)用順鉑低，但其水溶性大約是順鉑的10倍，不需要進行大量水化，從而提高患者的依從性及生活質(zhì)量，且奈達鉑的腎毒性較順鉑小，消化道不良反應(yīng)輕。

5 在治療晚期胃癌中的聯(lián)合應(yīng)用

晚期胃癌的治療效果差，預(yù)后不佳。治療晚期胃癌最常用的化療方案是以順鉑、氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的3藥或4藥聯(lián)合方案。但由于順鉑的消化道反應(yīng)較重以及氟尿嘧啶的持續(xù)靜脈滴注方式，患者有時難以耐受。Oh等［15］采用多西他賽聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶的3周方案治療晚期胃癌，有效率為42.5%，中位生存時間9.0個月。為了避免相應(yīng)的不良反應(yīng)，提高患者的依從性和治療效果，嘗試更換同類的的抗腫瘤藥，值得進一步探索研究。以卡培他濱取代氟尿嘧啶，與多西他賽二聯(lián)用藥，用于治療晚期胃癌，總有效率43.3%，中位疾病進展時間為5.2個月，中位生存期為9.0個月［16］。國內(nèi)文獻報道［17］，多西他賽聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑組成的三聯(lián)方案在晚期胃癌的治療中取得了較好的療效，總有效率為57.8%，中位疾病進展時間6.4個月，中位生存期10.1個月，不良反應(yīng)較前者減輕。用表柔比星取代氟尿嘧啶，聯(lián)用奧沙利鉑、多西他賽能與順鉑聯(lián)用多西他賽、奧沙利鉑取得相似的治療效果，總有效率46.15%，中位進展時間為6.1個月，1年生存率可達50%，且不良反應(yīng)明顯少于后者［18］。臨床實踐證明，新一代的鉑類及卡培他濱，有利于提高治療效果，減輕不良反應(yīng)。

6 在治療食管癌中的聯(lián)合應(yīng)用

食管癌起病隱襲，早期癥狀不典型，多數(shù)患者等確診時已屬晚期。文獻報道與多西他賽聯(lián)用的化療方案中，以順鉑居多，總有效率在57%左右，主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制，非血液學(xué)毒性較輕，療效較好、安全，可以耐受。來自于廣州市番禺區(qū)科技計劃項目的研究結(jié)果，采用多西他賽與奈達鉑、氟尿嘧啶的三聯(lián)方案治療晚期食管癌，總有效率為62.79%，中位進展時間201 d，中位生存時間310 d。鑒于前文所述奈達鉑的作用特點，本治療方案毒性可以接受，值得臨床推廣應(yīng)用［19］。

綜上所述，多西他賽聯(lián)用不同抗腫瘤藥，在治療多種腫瘤疾病取得了可喜的療效，不良反應(yīng)也有進一步改善，有利于提高患者的用藥依從性和耐受性，延長生存時間。上述文獻中，有一個共同的不足之處就是所觀察研究的治療病例數(shù)據(jù)量不夠多，病例數(shù)都在80例以下，有待進一步大樣本、多中心聯(lián)合研究，確認治療方案的有效性和可行性。

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