醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的必要性

楊 樂(lè)，張承緒，劉 巍(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，北京 100045)

我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作起步于20世界80年代末，自1999年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心暨國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心正式成立以來(lái)，藥品不良反應(yīng)工作得到了快速發(fā)展。2002年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)組織體系基本建立［1］:建立了包括全國(guó)31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)、解放軍、計(jì)生在內(nèi)的34個(gè)省級(jí)監(jiān)測(cè)技術(shù)機(jī)構(gòu)，其中20個(gè)省擁有省以下地市級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，21個(gè)省成立了專家委員會(huì)，19個(gè)省成立了協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)小組，22個(gè)省具有獨(dú)立機(jī)構(gòu)編制，已在全國(guó)形成了點(diǎn)、線、面相結(jié)合的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)組織體系。隨著工作的開(kāi)展，近幾年我國(guó)藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)量呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，截止到目前我國(guó)病例報(bào)告累計(jì)數(shù)量已近300萬(wàn)份，其中大部分報(bào)告由醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)是我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的重要組成部分，積極開(kāi)展此項(xiàng)工作具有十分重要的意義。

1 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的相關(guān)概念

1.1 不良事件、藥品不良事件、藥品不良反應(yīng)

不良事件(AE)指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，若發(fā)生于藥品治療期間則稱為藥品不良事件(ADE)，該事件不一定與用藥有因果關(guān)系，但在新藥的安全性評(píng)價(jià)中具有實(shí)際意義，因?yàn)樵诤芏嗲闆r下，藥品不良事件與用藥雖然在時(shí)間上相關(guān)聯(lián)，但因果關(guān)系并不能馬上確立。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，藥品不良反應(yīng)(ADR)指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)不是醫(yī)療錯(cuò)誤和醫(yī)療事故，而是藥品固有屬性，任何藥品使用后都可能發(fā)生藥品不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格審批的藥品在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量的情況下使用仍要進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)?？梢?jiàn)藥品不良反應(yīng)限定為質(zhì)量合格藥品，排除了錯(cuò)誤用藥、超劑量用藥引起的反應(yīng)，這也就排除了因以上情況所引起的責(zé)任性或刑事性事件，消除了醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告藥品不良反應(yīng)的疑慮，便于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作開(kāi)展。

1.2 藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)

藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。其目的主要是為了盡早發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應(yīng)，研究其因果關(guān)系和誘發(fā)因素，使藥品監(jiān)督管理部門(mén)及時(shí)了解有關(guān)情況，并采取必要的預(yù)防措施，為控制藥品安全性問(wèn)題提供預(yù)警，以保障用藥安全，維護(hù)人民身體健康，達(dá)到藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的目的。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作為控制藥品安全性問(wèn)題提供預(yù)警，因此在實(shí)際工作中監(jiān)測(cè)的范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于藥品不良反應(yīng)本身，應(yīng)擴(kuò)展為對(duì)藥品不良事件的監(jiān)測(cè)，并本著“可疑即報(bào)”的原則開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作。

2 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的重要性

2.1 開(kāi)展ADR監(jiān)測(cè)的必要性

2.1.1 藥品上市前研究的局限性:藥品在上市前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果不足以用于預(yù)測(cè)人類用藥的安全性。上市前臨床試驗(yàn)病例數(shù)少，一般Ⅰ期臨床試驗(yàn)20～30例，Ⅱ期臨床試驗(yàn)100例，Ⅲ期臨床試驗(yàn)300例以上。如果某藥物的ADE的發(fā)生率為1/100，則需觀察300例用藥者才能有95%的把握使該樣本中包括1例發(fā)生ADE的個(gè)體。試驗(yàn)時(shí)間很短，一般只有幾個(gè)月;試驗(yàn)對(duì)象一般很局限，大都不選擇老人、兒童、妊娠期婦女或病情嚴(yán)重且有合并癥的患者;試驗(yàn)用藥條件控制嚴(yán)格，試驗(yàn)?zāi)康膯渭?，試?yàn)設(shè)計(jì)的條件很難反映藥品上市后醫(yī)生實(shí)際用藥的情況，使得長(zhǎng)期、大量用藥的安全性信息以及試驗(yàn)人群外用藥情況無(wú)法從試驗(yàn)中獲知?？梢?jiàn)，臨床試驗(yàn)不是臨床應(yīng)用，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的藥品安全性問(wèn)題只是藥品全部安全性問(wèn)題的“冰山一角”。藥品即使經(jīng)過(guò)各國(guó)藥監(jiān)部門(mén)嚴(yán)格審批，也只具有基本的安全性和有效性，在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量下，仍可能在一部分人身上出現(xiàn)不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此需要在藥品上市后繼續(xù)跟蹤監(jiān)測(cè)。

2.1.2 藥品不良反應(yīng)的危害性:反應(yīng)停(沙利度胺)最早于1956年在原西德上市，主要治療妊娠嘔吐反應(yīng)，臨床療效明顯，因此迅速流行于歐洲、亞洲(以日本為主)、北美、拉丁美洲的17個(gè)國(guó)家，美國(guó)由于種種原因并未批準(zhǔn)該藥在美國(guó)上市，只有少數(shù)患者從國(guó)外自己購(gòu)買了少量藥品。到1960年左右，上述國(guó)家突然發(fā)現(xiàn)許多新生兒的上肢、下肢特別短小，甚至沒(méi)有臂部和腿部，手腳直接連在身體上，其形狀酷似“海豹”，部分新生兒還伴有心臟和消化道畸形、多發(fā)性神經(jīng)炎等。大量的流行病學(xué)調(diào)查和大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明這種“海豹肢畸形”是由于患兒的母親在妊娠期間服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患兒在日本大約有1 000名，在西德大約有8 000名，全世界超過(guò)1萬(wàn)人。2004年湖北恩施州鶴峰縣某鄉(xiāng)，2～29歲年齡段有495人存在跛行、八字腿、蛙行腿、難蹺“二郎腿”、下蹲受限、皮膚凹陷等癥狀，這些癥狀都是由于苯甲醇藥物過(guò)敏反應(yīng)造成的，通過(guò)手術(shù)，每人要花費(fèi)3 000元，全鄉(xiāng)累計(jì)達(dá)148.5萬(wàn)元。1993年比利時(shí)學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)兩例女性患者，在服用含馬兜鈴酸成分的中草藥減肥藥——苗條丸后出現(xiàn)慢性腎衰竭，其主要表現(xiàn)為進(jìn)行性腎損害，病理組織學(xué)證實(shí)為腎間質(zhì)纖維化。1997年英國(guó)報(bào)道兩例因治療濕疹服用含關(guān)木通的中草藥制劑引起腎衰竭;龍膽瀉肝丸(含關(guān)木通)引起腎損害給患者造成每人每年做透析需要花費(fèi)5.2～7.8萬(wàn)元，換腎和使用相關(guān)藥物5年要產(chǎn)生20萬(wàn)元費(fèi)用。

2.1.3 法律法規(guī)的要求:目前，我國(guó)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作進(jìn)入法制化階段，多部法律法規(guī)中對(duì)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行說(shuō)明，《中華人民共和國(guó)藥品管理法》［2］第七十一條明確規(guī)定“我國(guó)實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度”;《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中第二、四、十三條等條款中對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的職責(zé)作了具體的規(guī)定，強(qiáng)調(diào)報(bào)告藥品不良反應(yīng)是醫(yī)務(wù)人員應(yīng)盡的法律義務(wù)。

2.2 開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的重要意義

2.2.1 彌補(bǔ)藥品上市前研究的不足，為上市后再評(píng)價(jià)提供服務(wù):由于藥品上市前臨床研究存在局限性，被正式批準(zhǔn)上市的藥品攜帶著不為人知的不良反應(yīng)，一些意外的、未知的、發(fā)生率低的不良反應(yīng)只有在上市后的大面積推廣使用中才能顯現(xiàn)。如西立伐他汀(拜斯亭)是拜耳公司于1997年上市用于混合高脂血癥、高膽固醇血癥以及高甘油三酯血癥(特別是降膽固醇)的藥品。全世界大約有數(shù)萬(wàn)人服用過(guò)此藥，其中絕大多數(shù)是50～70歲的老年人。截至2001年，發(fā)達(dá)國(guó)家集中報(bào)告52名患者服用此藥期間因橫紋肌溶解、腎功能不全致死的病例。拜耳公司稱出現(xiàn)服藥者死亡是因?yàn)榛颊咴谑褂么怂幍耐瑫r(shí)使用了吉非貝齊，這兩種藥物同時(shí)使用可能導(dǎo)致橫紋肌溶解的不良反應(yīng)。盡管西立伐他汀的使用說(shuō)明書(shū)上注明了禁止合用這兩種藥物，拜耳公司還是于2001年8月將其從全球市場(chǎng)上撤出。

2.2.2 促進(jìn)臨床合理用藥:開(kāi)展藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作，有助于提高醫(yī)護(hù)人員、藥師對(duì)藥品不良反應(yīng)的警惕性和識(shí)別能力，注意選用比較安全的品種，避免配伍禁忌，從而提高了合理有效用藥水平。過(guò)去幾年中，在全世界范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)一些死亡新生兒的肺和腎中存在鈣-頭孢曲松鈉沉淀物，其中一部分新生兒以不同給藥途徑在不同時(shí)間分別使用了頭孢曲松鈉和含鈣溶液或藥品。因此，2007年7月5日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和羅氏公司共同發(fā)布信息，提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員注射用頭孢曲松鈉(ceftriaxone sodium，商品名:rocephin)的說(shuō)明書(shū)已經(jīng)更新，更新的說(shuō)明書(shū)對(duì)頭孢曲松鈉與鈣、含鈣溶液或含鈣產(chǎn)品同時(shí)使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了警示。

2.2.3 為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)，為藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理提供技術(shù)支持:藥品上市后再評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容包括藥品有效性、藥品不良反應(yīng)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。作為藥品上市后再評(píng)價(jià)工作的組成部分，藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作在對(duì)藥品安全性評(píng)價(jià)方面發(fā)揮著重要作用。如魚(yú)腥草注射液為三白草科植物蕺菜的鮮品，經(jīng)兩次蒸餾加工制成的滅菌水溶液。說(shuō)明書(shū)載其具有清熱、解毒、利濕的功效，主要用于肺系、尿路及部分婦科感染，后廣泛應(yīng)用于臨床。早在20世紀(jì)70年代，我國(guó)藥學(xué)家開(kāi)始對(duì)魚(yú)腥草揮發(fā)油化學(xué)成份進(jìn)行研究。至20世紀(jì)70年代中末期，部分地區(qū)開(kāi)始用水蒸汽蒸發(fā)其揮發(fā)油，制成注射液應(yīng)用于臨床，并認(rèn)為具有較好療效。隨著臨床應(yīng)用的擴(kuò)大，很快就有了可引發(fā)過(guò)敏性休克的臨床報(bào)道。其嚴(yán)重不良反應(yīng)引起了國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的關(guān)注，并在《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中對(duì)該品種引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)情況進(jìn)行了通報(bào)，提醒臨床醫(yī)生應(yīng)用時(shí)務(wù)必加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，嚴(yán)格按照藥品適應(yīng)證范圍使用;2006年5月，國(guó)家監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)共收到魚(yú)腥草類注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)258例。據(jù)此，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和實(shí)施條例，決定暫停魚(yú)腥草注射液等7個(gè)注射劑的使用和銷售［3］。

2.2.4 促進(jìn)新藥的研制開(kāi)發(fā):開(kāi)展對(duì)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)對(duì)于藥品的研制和開(kāi)發(fā)也有重要的促進(jìn)作用，研制高效、低毒的藥品是新藥開(kāi)發(fā)的必然。如特非那丁、阿司咪唑?yàn)榈?代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，于1985年問(wèn)世，由于藥物本身及其代謝產(chǎn)物不會(huì)透過(guò)血-腦脊液屏障，因而不會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，沒(méi)有服用苯海拉明、非那根和撲爾敏后出現(xiàn)的嗜睡、困倦、乏力、注意力不集中等不良反應(yīng)，迅速成為最受歡迎的抗過(guò)敏反應(yīng)藥。但通過(guò)監(jiān)測(cè)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)死亡病例報(bào)告，在1986—1996年WHO國(guó)際監(jiān)測(cè)中心收到17個(gè)國(guó)家976例報(bào)告，發(fā)生心臟毒性反應(yīng)最多就是特非那丁，死亡98例。FDA研究該藥誘發(fā)因素和發(fā)生機(jī)理，發(fā)現(xiàn)該藥物能對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用(過(guò)度延長(zhǎng)QT間期，造成心律失常甚至尖端扭轉(zhuǎn)性心律失常導(dǎo)致猝死)，1998年FDA將其停止使用并撤出市場(chǎng)。對(duì)此各國(guó)開(kāi)始對(duì)該藥物進(jìn)行研發(fā)，發(fā)現(xiàn)特非那丁不僅本身有藥理作用，其代謝產(chǎn)物仍具有藥理活性，德國(guó)的藥廠開(kāi)發(fā)了特非那丁的活性代謝產(chǎn)物——非索非那定，作為新型抗組胺藥上市，主要優(yōu)點(diǎn)是去除了其母體藥物特非那丁的心臟毒性，2001年在全球藥品銷售額排序居第10位。

2.2.5 及時(shí)發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴(kuò)大，保障公眾健康和社會(huì)穩(wěn)定:這是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作在上述作用和意義的基礎(chǔ)上功能的外延，通過(guò)開(kāi)展此項(xiàng)工作可以發(fā)現(xiàn)任何與藥品安全性相關(guān)的問(wèn)題(如質(zhì)量問(wèn)題、假藥問(wèn)題、不合理用藥問(wèn)題等)，是國(guó)家政府部門(mén)進(jìn)行上市后藥品安全信號(hào)發(fā)現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn)管理的重要手段。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)收集藥品不良反應(yīng)報(bào)告，通過(guò)分析、評(píng)價(jià)、研究等方法，及時(shí)發(fā)布信息或采取措施，避免同類藥害事件的重復(fù)發(fā)生，以保護(hù)更多公眾的用藥安全和身體健康。2006年發(fā)生的“齊二藥事件”是一起典型的通過(guò)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)信號(hào)，通過(guò)快速報(bào)告和應(yīng)急事件處理機(jī)制，才使事態(tài)得以及時(shí)有效控制，最后明確為由假藥導(dǎo)致的嚴(yán)重藥害事件。“齊二藥事件”能夠被迅速發(fā)現(xiàn)、快速報(bào)告和有效控制，說(shuō)明我國(guó)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，充分體現(xiàn)了我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度的重大意義?？梢哉f(shuō)，該事件對(duì)于我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)事業(yè)的發(fā)展、對(duì)于澄清藥品安全性監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)發(fā)展深度和方向的迷茫，具有重要的啟示和促進(jìn)意義。

3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的必要性

3.1 提高合理用藥水平

對(duì)于已知的藥品不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生如能正確診斷疾病、掌握所用藥品的情況、制定合理的藥品治療方案，則可有效地避免或減輕潛在的藥品不良反應(yīng)。對(duì)于藥品新的不良反應(yīng)，如臨床醫(yī)護(hù)人員仔細(xì)觀察，也能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并上報(bào)，這樣就可以在以后的應(yīng)用中加以避免，以提高合理用藥水平。

3.2 促進(jìn)臨床藥學(xué)的發(fā)展

醫(yī)院臨床藥學(xué)逐漸開(kāi)始以患者為中心的藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式，深入臨床參與查房，開(kāi)展治療藥物監(jiān)測(cè)，提供藥物咨詢，向醫(yī)生和患者提供藥學(xué)信息或合理用藥建議，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率等以促進(jìn)臨床合理用藥，確保患者得到安全有效的治療。

3.3 提高醫(yī)療護(hù)理質(zhì)量

護(hù)理人員負(fù)責(zé)住院患者藥品的領(lǐng)取、保管、調(diào)配和實(shí)施，身居臨床第一線，直接給住院患者用藥，因而有責(zé)任監(jiān)護(hù)藥品常見(jiàn)的不良反應(yīng)以及罕見(jiàn)的嚴(yán)重反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并予以處理。另一方面，護(hù)理人員可根據(jù)藥品不良反應(yīng)信息及患者狀況，從各方面協(xié)助醫(yī)師合理用藥，使藥品的使用安全、有效、經(jīng)濟(jì)，以減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生，提高護(hù)理質(zhì)量。

3.4 降低醫(yī)療費(fèi)用減輕患者負(fù)擔(dān)

藥品不良反應(yīng)不僅增加了患者的痛苦，延長(zhǎng)了住院時(shí)間，同時(shí)也耗費(fèi)了我國(guó)有限的衛(wèi)生資源，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的開(kāi)展，不但會(huì)避免或減少藥品不良反應(yīng)和藥源性疾病的發(fā)生，還將降低患者的用藥費(fèi)用，減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4 結(jié)論

有數(shù)據(jù)表明，約5%～10%患者是由于藥品不良反應(yīng)而入院，住院治療期間10% ～20%的患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中大部分報(bào)告來(lái)自于醫(yī)療機(jī)構(gòu)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)在日常醫(yī)療活動(dòng)中的藥品不良反應(yīng)是很常見(jiàn)的，開(kāi)展藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作具有極大的優(yōu)勢(shì)，在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系中具有非常重要的作用和地位，各地醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)依據(jù)法規(guī)積極開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，履行自身的責(zé)任與義務(wù)，真正為保障公眾用藥安全，保障人民健康貢獻(xiàn)力量。

［1］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法［S］.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第7號(hào).

［2］ 中華人民共和國(guó)主席.中華人民共和國(guó)藥品管理法［S］.中華人民共和國(guó)主席令第四十五號(hào).

［3］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于暫停使用和審批魚(yú)腥草注射液等7個(gè)注射劑的通告［S］.國(guó)食藥監(jiān)安［2006］218號(hào).