急性重癥胰腺炎與全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)病機(jī)制及相互關(guān)系

葉 欣 ，趙洪川

（1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100730；2.中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029）

全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是20世紀(jì)90年代Bone提出的一種新概念，從一個(gè)新的角度闡明多器官功能障礙綜合征（mutiple organ dysfunction syndrome，MODS）的重要病理生理及發(fā)生發(fā)展過程。SIRS既可一開始就是全身性的，也可先是局限性的，后發(fā)展為全身性的，前者稱為“單相速發(fā)型”，后者稱為 “雙相遲發(fā)型”。1991年8月美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）與危重病學(xué)會(huì)（SCCM）在芝加哥召開聯(lián)合會(huì)議[1]，提出SIRS具有以下4個(gè)特征：①體溫＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸頻率＞20次/min或動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜32mmHg；④外周血白細(xì)胞＞12×109/L 或＜4×109/L，或未成熟粒細(xì)胞＞10%。凡具備上述4種臨床表現(xiàn)中2種以上者，即可確診為SIRS。

1 SIRS的發(fā)病機(jī)制

SIRS的發(fā)生和病理機(jī)制尚不完全清楚，國內(nèi)有學(xué)者[2]認(rèn)為可能與以下幾方面有關(guān)：

1.1 促炎/抗炎反應(yīng)

促炎介質(zhì)主要包括：腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白介素-1（interleukin，IL-1）、IL-2、IL-6、IL-8 和 IL-12、干擾素（interferon，IFN-γ）、血小板活化 因 子 （plateletactivating factors，PAF）、 白 三 烯（leukotriene，LTB4）等?？寡捉橘|(zhì)主要有 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）、TNF-β 等。在促炎介質(zhì)中，TNF-α具有核心作用，是導(dǎo)致炎性介質(zhì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的始發(fā)因子。IL-6升高較TNF-α延遲，約8h達(dá)高峰，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)二者水平對(duì)SIRS的發(fā)生、發(fā)展有重要意義[3]。在抗炎介質(zhì)中，PGE2起核心作用，其抑制T輔助細(xì)胞Th2向Th1分化， 抑制 IL-2、IFN-γ具體表達(dá)及TNF-α、IL-1釋放及誘導(dǎo)IL-4、IL-10釋放。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α等炎性介質(zhì)，增強(qiáng)炎性細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等抗炎因子，促進(jìn)抗體產(chǎn)生，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。促炎與抗炎反應(yīng)作為對(duì)立雙方，正常時(shí)二者保持平衡，當(dāng)促炎反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)，則表現(xiàn)為SIRS。

1.2 細(xì)胞凋亡

凋亡（apoptosis）是細(xì)胞死亡的一種亞型。凋亡細(xì)胞固縮是由于K+、Cl-的泵出和水分丟失，可能有利于被吞噬[4]，其膜泡中明顯含有亞細(xì)胞器，能較長(zhǎng)時(shí)間保持膜完整性。凋亡小體被吞噬細(xì)胞或其他細(xì)胞吞噬，不引起炎性反應(yīng)[5]。近來研究[6]表明，半胱氨酸天冬酶（caspase）及其底物多聚二磷酸腺苷 （adenosinediphoephate，ADP）-核糖聚 合酶（poly ADP-ribose porymerase，PARP）在細(xì)胞凋亡中起重要作用。PARP可將ADP轉(zhuǎn)移給與DNA修復(fù)相關(guān)的酶，上調(diào)催化效率，生成ADP-核糖聚合物，利于DNA損傷的修復(fù)。在PARP高度表達(dá)或過度活化時(shí)，細(xì)胞消耗大量三磷酸腺甙（adenosine triphosphate，ATP），從而抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)生SIRS[7]。

1.3 核因子 κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）

NF-κB是一類能與多種基因啟動(dòng)子部位的位點(diǎn)特異性結(jié)合并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)的總稱，存在于所有細(xì)胞中，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的匯聚點(diǎn)，不僅參與介導(dǎo)了免疫應(yīng)答、病毒復(fù)制、細(xì)胞凋亡和增殖的多種基因表達(dá)調(diào)控，而且在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的基因中起關(guān)鍵作用。

機(jī)體促炎和抗炎系統(tǒng)之間存在正負(fù)兩種反饋機(jī)制：TNF-α、IL-1 接受 NF-κB 的調(diào)控，而 TNF-α、IL-1 又可以促進(jìn)NF-κB的激活及多種促炎細(xì)胞因子的合成，這是一類正反饋。在促炎因子激活的同時(shí)，IL-10等抗炎因子也被激活，抑制促炎因子TNF-α、IL-1等的產(chǎn)生和釋放，這是一類負(fù)反饋[8]。正常情況下這兩種反饋調(diào)節(jié)作用同時(shí)存在，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的程度；但當(dāng)炎癥刺激過強(qiáng)或持續(xù)存在時(shí)，正反饋?zhàn)饔谜紦?jù)主導(dǎo)地位，使炎癥反應(yīng)失控，產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)，造成機(jī)體損傷，表現(xiàn)為SIRS。

1.4 Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）

TLR是一類模式識(shí)別受體，通過識(shí)別不同病原體病原相關(guān)分子模式，在機(jī)體的天然免疫中起核心作用。 TLR是跨膜蛋白，具有一個(gè)跨膜區(qū)、胞外區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。細(xì)胞內(nèi)有一與IL-1受體胞質(zhì)區(qū)極相似的Toll同源區(qū)，此區(qū)含有128個(gè)氨基酸，分成10部分，以α螺旋鏈與β鏈交替形成特征性折疊，其中TLR2、TLR4在SIRS發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。研究表明，SIRS患者早期，單核細(xì)胞表面TLR2 mRNA顯著上調(diào)，TLR2蛋白水平增加；TLR4 mRNA升高，但TLR4蛋白未見增多[9]。

1.5 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（macrophage inhibitory factor，MIF）

MIF是一種主要由Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，被認(rèn)為在SIRS相關(guān)炎癥通路中起重要作用。MIF通過與其受體CD74連接，刺激多種SIRS相關(guān)致炎因子如IL-1、TNF-α、IFN-γ等的表達(dá)和分泌，同時(shí)刺激Th1細(xì)胞免疫活化，放大巨噬細(xì)胞功能[10]。在內(nèi)毒素誘導(dǎo)大鼠急性胰腺炎的研究表明，上調(diào)的MIF水平導(dǎo)致肺中TLR4的過度表達(dá)。

2 急性重癥胰腺炎的發(fā)病機(jī)制

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)。

急性重癥胰腺炎（serious acute pancreatitis，SAP）是臨床上常見的急重癥之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，炎性介質(zhì)在AP由輕型向SAP演進(jìn)過程中以及SAP發(fā)生MODS中具有重要作用。在SAP中涉及的炎癥反應(yīng)細(xì)胞包括粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖氧化氮維細(xì)胞等，還有凝血、纖溶、激肽和補(bǔ)體系統(tǒng)的介入。參與SAP時(shí)炎癥反應(yīng)的炎癥介質(zhì)包括內(nèi)毒素 （endotoxin，ETX）、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PAF、花生四烯酸代謝產(chǎn)物（前列腺素和白三烯）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）和一氧化氮（nitric oxide，NO）、NF-κB及磷脂酶 A2。 大量研究發(fā)現(xiàn)， 核因子κB （nuclear factor kappaB，NF-κB） 是基因轉(zhuǎn)錄的主要因子，在AP的發(fā)生、發(fā)展過程中，NF-κB的過度活化可引起多種炎性反應(yīng)相關(guān)基因的上調(diào)，導(dǎo)致炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生而參與AP的炎性反應(yīng)過程，促進(jìn)局部的炎癥病變向全身多系統(tǒng)、多臟器發(fā)展[11]。

正常胰腺中測(cè)不到NF-κB的活性，但在AP中，不管是胰腺本身還是胰外臟器，NF-κB均明顯地被激活，而且其活化同細(xì)胞因子、趨化因子等的表達(dá)正相關(guān)。Yu等[12]采用雨蛙肽注射法制造大鼠AP模型后發(fā)現(xiàn)，可迅速誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞產(chǎn)生活性氧簇，且脂質(zhì)過氧化物和過氧化氫產(chǎn)生迅速增加，同時(shí)隨著κBa的降解，NF-kB被激活，TNF-α、IL-1及IL-6等細(xì)胞因子、黏附分子及血管活性物質(zhì)的基因表達(dá)明顯上調(diào)，引起白細(xì)胞貼壁、黏附，導(dǎo)致胰腺外組織器官炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

3 SIRS與SAP的治療及預(yù)后的關(guān)系

有報(bào)道[13]研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者發(fā)生SIRS的幾率接近100%，是引起SIRS的常見原因。即使當(dāng)今對(duì)疾病的診療技術(shù)已有高度的發(fā)展，SAP的病死率仍高達(dá)16.3%[14]。SAP死亡主要有兩方面因素[15]：一是SAP的發(fā)病早期，SIRS導(dǎo)致MODS，占SAP死亡病例的50%以上。有學(xué)者[16]認(rèn)為其原因在于胰腺在自身消化的基礎(chǔ)上產(chǎn)生循環(huán)障礙和全身炎性介質(zhì)誘導(dǎo)的“瀑布式”炎癥反應(yīng)。二是殘余感染和全身感染期，胰腺及周圍組織壞死感染所致的腹腔內(nèi)出血、消化道瘺及膿毒癥引發(fā)的遲發(fā)性臟器衰竭等并發(fā)癥[17]。

Hietaranta等[18]報(bào)道，SAP的早期全身并發(fā)癥與SIRS增加的頻度有關(guān)。雖然造成SAP全身嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的原因較為復(fù)雜，但若在早期積極有效地阻斷SIRS的進(jìn)程、保護(hù)重要臟器，則可提高SAP的治愈率。目前對(duì)SAP的治療體系，仍以加強(qiáng)監(jiān)護(hù)為主的非手術(shù)治療占主導(dǎo)地位。

3.1 抗炎癥介質(zhì)治療

具體包括細(xì)胞因子受體抗體、可溶性細(xì)胞因子受體、IL-1轉(zhuǎn)化酶抑制劑和TNF轉(zhuǎn)化酶抑制劑、巨噬細(xì)胞抑制療法、抑制性細(xì)胞因子、PAF拮抗劑、阻斷內(nèi)毒素作用及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)。此類療法雖然對(duì)AP的治療有廣闊的應(yīng)用前景，但目前仍存在以下問題：①AP發(fā)生時(shí)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和免疫狀態(tài)的復(fù)雜變化尚未闡明。②單一細(xì)胞因子的治療往往不能取得滿意的效果，應(yīng)該綜合研究聯(lián)合應(yīng)用的效果以取得最佳療效。③由于細(xì)胞因子的生物學(xué)作用具有雙向性、多樣性、網(wǎng)絡(luò)性等特點(diǎn)，各細(xì)胞因子自身又在誘生、受體調(diào)節(jié)、生物學(xué)效應(yīng)三方面相互作用，故應(yīng)以“調(diào)”為主以達(dá)到細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的平衡。

3.2 生長(zhǎng)抑素

近期的研究發(fā)現(xiàn)[19]：胰腺腺泡細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)在評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度中起重要作用。從而進(jìn)一步推斷：凋亡可能是對(duì)AP胰腺腺泡細(xì)胞的有利反應(yīng)，腺泡細(xì)胞通過凋亡的方式來阻止壞死發(fā)生的現(xiàn)象可能會(huì)降低AP的嚴(yán)重程度。胰腺腺泡的凋亡指數(shù)與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[20]。

胰腺細(xì)胞的凋亡與胰腺損傷的輕重有關(guān)，這是因?yàn)橐认偌?xì)胞內(nèi)富含各種消化酶，這些酶的外泄將直接導(dǎo)致鄰近細(xì)胞的損害及胰腺自身消化。更為重要的是這些外泄的細(xì)胞內(nèi)容物可能作為刺激物召集巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞并激活其功能，使其分泌過量的炎性因子并進(jìn)入血液，引起遠(yuǎn)隔臟器的損害，甚至發(fā)生SIRS。

生長(zhǎng)抑素對(duì)AP治療的機(jī)制包括：①抑制胰液和胰酶分泌；②松弛Oddi括約肌使胰液引流通暢；③刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，減輕內(nèi)毒素癥；④保護(hù)胰腺細(xì)胞；⑤抑制炎性滲出和白細(xì)胞趨化；⑥抑制血栓素B2的合成，改善胰腺組織微循環(huán)；⑦誘導(dǎo)損傷的胰腺細(xì)胞凋亡。

3.3 液體復(fù)蘇

液體復(fù)蘇這一新概念的提出至今尚不足10年。2002年曼谷會(huì)議制定的AP治療指南中，將液體復(fù)蘇列為SAP各項(xiàng)急救治療措施的首選。液體復(fù)蘇的要點(diǎn)是在發(fā)病數(shù)小時(shí)內(nèi)，實(shí)施足量、快速、有效的液體補(bǔ)充。迅速恢復(fù)體循環(huán)容量，防止全身多器官并發(fā)癥的出現(xiàn)。需注意的是，與失血性或因嚴(yán)重嘔吐、腹瀉引起的低血容量休克以及革蘭陰性桿菌引起的內(nèi)毒素休克不同。SAP早期出現(xiàn)的循環(huán)容量銳減和微循環(huán)障礙沒有或很少伴有水和電解質(zhì)丟失的顯性循環(huán)容量不足，且與突出表現(xiàn)為微循環(huán)衰竭的內(nèi)毒素休克亦不同。雖然SAP病理生理的主要矛盾為血漿和組織液非顯性丟失，但同時(shí)伴有大量炎癥因子、消化酶、血管活性物質(zhì)和出凝血異常因子所致的組織損傷。此外，患者的基礎(chǔ)情況、病情嚴(yán)重程度亦各不相同，體液失衡的類型和程度也差異很大，因此液體復(fù)蘇必須遵循個(gè)體化原則[21]。

各種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子所造成的廣泛毛細(xì)血管漏出間質(zhì)水腫，共同導(dǎo)致其他重要臟器血流灌注下降和微循環(huán)障礙，成為MODS發(fā)生的重要原因。盡早開始液體復(fù)蘇治療，糾正血流動(dòng)力學(xué)改變，可延緩或阻止胰腺或胰周組織進(jìn)一步缺血壞死，避免SIRS反應(yīng)進(jìn)一步加劇。

具體實(shí)施方法和原則為：在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中心靜脈壓（central venous pressure，CVP） 或 肺 毛 細(xì) 血 管 楔 壓 （pulmonary capillary wedge pressure，PWCP）和血細(xì)胞比容的情況下進(jìn)行擴(kuò)容，并注意晶體、膠體比例，避免組織間隙中過多液體潴留。血漿、人體白蛋白以及低分子右旋糖酐等均是液體復(fù)蘇的選擇藥物。

3.4 血液濾過

血液濾過采用對(duì)流與吸附的方式，能有效清除血漿中的促炎細(xì)胞因子TNF、IL-8及血漿抗炎細(xì)胞因子IL-6，同時(shí)補(bǔ)充與濾出液量近似相等的置換液，最接近生理狀態(tài)，在維持內(nèi)環(huán)境平衡及循環(huán)穩(wěn)定上有獨(dú)特的優(yōu)越性。早期血液濾過治療SAP的機(jī)制可能為：清除TNF、IL-1等炎性介質(zhì)；調(diào)節(jié)免疫功能[22]；糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡；降低高分解代謝；清除過多水分，減輕組織水腫，改善微循環(huán)。

目前國內(nèi)外已開展短期靜脈濾過 （short veno-venous hemofiltrition，SVVH）治療 SAP，取得了良好的臨床效果。但缺乏較為科學(xué)量化的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)采用連續(xù)或間斷、低容量或高容量血液濾過及治療時(shí)間等均存在爭(zhēng)議。湯耀卿[23]認(rèn)為：SVVH屬于低容量血液濾過，僅適用于SAP過度炎性反應(yīng)早期，作為預(yù)防MODS的有效措施，SVVH介入越早，療效會(huì)越顯著。姜坤等[24]認(rèn)為：早期應(yīng)用連續(xù)性血液濾過（continuous veno-venous hemofiltrition，CVVH）并不能有效改善總體預(yù)后，而反復(fù)或間歇短時(shí)血液濾過則相反，若聯(lián)合腹膜透析可能效果更好。

3.5 營(yíng)養(yǎng)支持和腸粘膜屏障保護(hù)

SAP時(shí)靜息能量消耗升高40%～50%，每日能量補(bǔ)充約為每天30～35kCal/kg，高甘油三酯血癥時(shí)不宜使用脂肪乳。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是避免腸衰竭的重要措施，與完全腸外營(yíng)養(yǎng)比較，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以保持胃腸粘膜的完整性和腸道的微生態(tài)，減少細(xì)菌和內(nèi)毒素的易位，保持免疫功能，對(duì)代謝、激素和應(yīng)激反應(yīng)有益。唐承薇[25]認(rèn)為早期開放腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者不僅沒有加重病情，反而康復(fù)更快。

SAP發(fā)生腸道衰竭的直接影響為腸道細(xì)菌移居至胰腺壞死組織而導(dǎo)致感染。間接意義上說，腸道細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)后，進(jìn)一步刺激已活化的單核巨噬細(xì)胞，釋放過量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，促進(jìn)SIRS發(fā)生，對(duì)胰腺等重要臟器構(gòu)成“二次打擊”，誘發(fā)MODS。近年來采用了一些方法減輕AP時(shí)腸粘膜損害，包括：盡早恢復(fù)腸道動(dòng)力；調(diào)節(jié)腸道菌群，改善宿主腸道微生態(tài)平衡；選擇性腸道去污；在AP發(fā)病后48h內(nèi)實(shí)施經(jīng)空腸腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，降低感染發(fā)生率，不刺激胰腺分泌；補(bǔ)充外源性生長(zhǎng)因子和代謝必需物質(zhì)。

研究證實(shí)，AP無論病因如何，最終結(jié)果總是局部和全身性炎癥反應(yīng)，這與炎癥介質(zhì)的過度生成有關(guān)。局部炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種生理性保護(hù)反應(yīng)，通常被局限在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)，當(dāng)其程度和范圍上的異常擴(kuò)大形成了過度的激發(fā)反應(yīng)，便形成SIRS和MODS，對(duì)機(jī)體造成損害[26]。 許多有關(guān)SIRS的研究均將入住ICU病房作為入選標(biāo)準(zhǔn)，而忽視了它們的原發(fā)病，將不同病因所致的SIRS籠統(tǒng)地進(jìn)行分析往往難以獲得令人滿意的治療效果。所以Baue等[27]提出應(yīng)將研究建立在各種原發(fā)病的基礎(chǔ)上。

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