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    中藥固體滴丸劑規(guī)模生產(chǎn)中工藝參數(shù)的設(shè)定

    2010-02-09 15:27:44沈曼麗王顯忠
    中國藥業(yè) 2010年6期
    關(guān)鍵詞:丸劑小試滴頭

    沈曼麗,王顯忠

    (云南個舊生物藥業(yè)有限公司,云南 個舊 661000)

    中藥固體滴丸劑規(guī)模生產(chǎn)中工藝參數(shù)的設(shè)定

    沈曼麗,王顯忠

    (云南個舊生物藥業(yè)有限公司,云南 個舊 661000)

    目的 解決中藥固體滴丸劑規(guī)模生產(chǎn)無法順利進(jìn)行的問題。方法 根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備的型號及不同滴丸品種的性質(zhì)重新設(shè)定各種工藝參數(shù)。結(jié)果 通過設(shè)定各種工藝參數(shù),可以解決相關(guān)問題,以確保規(guī)模生產(chǎn)的順利進(jìn)行。結(jié)論 應(yīng)重視中藥固體滴丸劑的生產(chǎn)工作。

    固體滴丸劑;規(guī)模生產(chǎn);工藝參數(shù)

    滴丸是固體分散體的一種形式,選擇不同的基質(zhì)可以使藥物比表面積增加,因而有溶出快、生物利用度高、療效好、不良反應(yīng)小、藥物穩(wěn)定性好以及制備周期短、質(zhì)量易控制等特點。固體滴丸制劑生產(chǎn)的工藝流程一般為:藥物+基質(zhì)(熔融(滴制(冷凝成型(出丸(離心(篩選(干燥(質(zhì)檢(分裝。滴丸制備的影響因素除藥物本身外,處方組成、藥液溫度、滴頭口內(nèi)外徑、冷卻液的溫度和黏度、滴距、滴速、生產(chǎn)設(shè)備等均可影響滴丸的外觀和內(nèi)在質(zhì)量。筆者就以上因素對中藥固體滴丸劑規(guī)模生產(chǎn)中出現(xiàn)的問題進(jìn)行分析并對相應(yīng)的工藝參數(shù)進(jìn)行設(shè)定。

    1 藥物+基質(zhì)

    滴丸劑產(chǎn)品中的藥物均為中藥提取物或提純物,基質(zhì)選用水溶性基質(zhì)聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。藥物與基質(zhì)的配比主要考慮藥物在基質(zhì)中的分散性及兩者間的分散方式[1-2]。藥物與基質(zhì)的選用和配比在小試優(yōu)化試驗過程中一旦確定,在規(guī)模生產(chǎn)中也就隨之固定,不再考慮改變。

    2 滴丸設(shè)備

    我公司選購的設(shè)備是煙臺康達(dá)爾藥業(yè)有限公司的DWJ-2000D型自動化滴丸機?;緟?shù)為:工作電壓380 V;功率7.5 kW;滴盤可選配36,48,100孔,滴頭根據(jù)滴丸規(guī)格大小選購;工作效率3 600丸/h孔滴頭;調(diào)料罐容量60 L;滴罐容量1 000 g;外供氣壓力0.7 MPa;油箱容積100 L;外型尺寸為長2 000 mm×寬800 mm×高1 960 mm。該設(shè)備由藥物調(diào)劑供應(yīng)系統(tǒng)、動態(tài)滴制收集系統(tǒng)、循環(huán)制冷系統(tǒng)、集丸離心系統(tǒng)(篩選振動干燥拋光系統(tǒng))、計算機觸摸屏控制系統(tǒng)、在線清洗系統(tǒng)共7個系統(tǒng)組成,特點是從配料到待檢品一次生產(chǎn)完成。

    滴頭因素:滴頭內(nèi)/外徑的尺寸對滴丸的大小及料液在滴頭的集聚程度決定著滴丸的大小和形狀。筆者在小試過程中主要是利用設(shè)備供應(yīng)商提供的單滴頭或9滴頭的小型滴丸機進(jìn)行試制,由于試制系統(tǒng)與生產(chǎn)系統(tǒng)的差異,結(jié)果造成在購進(jìn)大型滴丸設(shè)備后,所定制的滴頭尺寸大于或小于實際使用的尺寸。例如,在試產(chǎn)益肝靈滴丸時,由于定購的滴頭尺寸為小試時優(yōu)化得到的數(shù)據(jù)即3.3~3.4/5.4(內(nèi)徑 /外徑),導(dǎo)致滴丸的平均丸重為(38 ±5)mg/丸,與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的丸重(55 mg/丸)存在較大差異。在隨后的多次試產(chǎn)中,雖然也對料液的滴制溫度、滴速、滴距等參數(shù)作了各種調(diào)整,結(jié)果滴丸平均丸重都在45 mg/丸以下,均未能得到符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的丸重。經(jīng)過對試制品的充分比較和分析,原因系滴頭內(nèi)、外徑尺寸偏小所致,經(jīng)與設(shè)備供應(yīng)方多次溝通后,重新更換滴頭尺寸為4.8/5.5(內(nèi)徑/外徑),滴頭更換后試產(chǎn)得到的滴丸平均丸重符合質(zhì)量要求。又如另一個滴丸產(chǎn)品銀黃滴丸,其小試所得參數(shù)為3.9/5.1(內(nèi)徑 /外徑),滴制時所得滴丸平均丸重60 mg/丸,比質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的丸重(49 mg/丸)偏重,也與滴頭尺寸偏大有關(guān),經(jīng)用不同大小的滴頭試驗,確定該產(chǎn)品使用滴頭尺寸為2.8/3.5(內(nèi)徑 /外徑)。

    滴盤因素:滴盤的選擇是滴丸成型的主要影響因素之一。滴孔數(shù)量不同的滴盤因?qū)α弦旱淖铚潭炔煌?,會造成滴罐?nèi)微壓差的改變,從而也會影響滴丸的成型。我公司在購進(jìn)滴丸生產(chǎn)設(shè)備時配備了100孔和48孔兩個規(guī)格的滴盤。在益肝靈的試生產(chǎn)過程中,為便于觀察滴制過程及滴丸的成型情況,在固定符合要求的其他工藝參數(shù)和滴頭的前提下,將100孔滴盤更換成48孔滴盤進(jìn)行滴制,結(jié)果滴丸呈泡狀(空心)、棒狀、拉絲狀滴出,而使用100孔的滴盤生產(chǎn)則從未發(fā)生這種現(xiàn)象。因此提示,滴盤和滴頭的選用應(yīng)考慮料液的性質(zhì)及其在滴制中的物理化學(xué)變化,各品種選用的滴盤和滴頭一經(jīng)確定,則不可再變更。

    3 熔融

    熔融是滴丸制備的關(guān)鍵工序之一,藥物在基質(zhì)中分散的均勻程度及丸重差異[3]能否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)皆與此工序密切相關(guān)。該工序在小試過程中基本沒有發(fā)現(xiàn)問題,但在使用大型滴丸機生產(chǎn)過程中就出現(xiàn)了許多問題:同一批滴丸呈現(xiàn)的顏色不同;藥物與基質(zhì)熔融后的液體表面看似均勻,但其中包埋著不融性顆粒,有時可見糊化的較大不融物,這些顆粒或糊化物使管道堵塞導(dǎo)致無法滴制滴丸。

    在生產(chǎn)益肝靈滴丸時,出現(xiàn)過滴丸顏色深淺不均和丸重差異過大的情況,經(jīng)仔細(xì)觀察,系藥物與基質(zhì)在熔融時分散不均勻和有氣體包封所致。根據(jù)該產(chǎn)品的提取物與基質(zhì)的分散方式為分子狀態(tài)分散的特點,采取將提取物與基質(zhì)充分混勻,混合物再過80目篩后,置調(diào)料罐內(nèi)靜態(tài)熔融,從而解決了這一質(zhì)量問題。

    而在生產(chǎn)銀黃滴丸時,先將提取物與基質(zhì)充分混勻并熔融的過程中,則無一例外地出現(xiàn)糊化的塊狀物,并造成管道和滴頭堵塞而無法滴出滴丸。經(jīng)觀察和分析,系提取物與基質(zhì)在局部混合不充分,由于基質(zhì)包裹很少或無基質(zhì)包裹,提取物與鍋壁接觸部的分散物在加熱熔融時會產(chǎn)生糊化的塊狀物,而這種塊狀物一旦形成,即變性并呈不可研細(xì)的硬質(zhì)物,無論如何攪拌都無法將其分散,其中極小的糊化物若隨藥液滴出也會導(dǎo)致丸形不圓整而影響外觀質(zhì)量。根據(jù)該產(chǎn)品的提取物與基質(zhì)的分散性是提取物以微粒狀分散在基質(zhì)中的特點,采取先將基質(zhì)完全熔融,于不斷攪拌下逐步加入提取物至完全混勻并熔融的方法,解決了該產(chǎn)品結(jié)塊與熔融不均的問題。

    4 滴制

    4.1 藥液溫度

    藥液溫度可影響到滴丸滴制時藥液的黏度、流動性及滴出時料液的瞬間內(nèi)聚力。該參數(shù)的設(shè)定應(yīng)根據(jù)藥物的具體性質(zhì)、使用的設(shè)備及藥量的多少等綜合考慮。如燈盞花素滴丸在小試時所使用的設(shè)備為單滴頭機,試驗設(shè)定的最佳滴制溫度為75℃,但在大型滴丸機上滴制時得到的滴丸平均丸重為37 mg/丸,與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求40 mg/丸偏小。若將溫度升高至85℃左右時滴制,其藥液的黏度略有降低,流動性略有增加,得到的滴丸平均丸重為35 mg/丸;將溫度升高至90℃左右時滴制,滴丸基本不成型??紤]到降低藥液的黏度及流動性,后續(xù)試制中將溫度降至65~68℃時得到的滴丸其平均丸重為40~41 mg/丸,繼續(xù)降低溫度至58~61℃時得到的滴丸平均丸重為42~43 mg/丸,因此將該產(chǎn)品在大型滴丸機生產(chǎn)時的滴制溫度設(shè)定為66℃左右。又如銀黃滴丸小試時得到的最佳滴制溫度為75℃,在大型滴丸機上滴制時得得到的滴丸平均丸重為35 mg/丸,與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求49 mg/丸明顯偏小。若將溫度降至65℃左右時,滴出的平均丸重僅25 mg/丸左右,且丸型呈橢圓形,料液呈半固體狀。后續(xù)試制中將溫度提高至80~85℃得到的滴丸平均丸重為43~45 mg/丸,繼續(xù)升高溫度至88~91℃時得到的滴丸平均丸重為48~50 mg/丸,用該溫度重復(fù)試制2次,結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),因此該產(chǎn)品在大型滴丸機生產(chǎn)時的滴制溫度設(shè)定為89℃左右。

    4.2 滴速

    滴速的快慢對滴丸成型有較大的影響。滴速過快,滴丸成形差或不成圓形;滴速過慢,則丸重偏重或偏輕。燈盞花素滴丸、益肝靈滴丸、銀黃滴丸等在使用大型滴丸機生產(chǎn)時,滴速的設(shè)定均與小試得到的最佳參數(shù)相似。增加滴速料液呈線狀流出,形成的凝聚物為長條形,而且會導(dǎo)致滴丸出口堵塞;降低滴速,滴丸因品種性質(zhì)的不同而大于或小于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

    4.3 滴距

    滴距的長短不同可使滴丸在進(jìn)入冷凝液時發(fā)生丸型改變。在從滴頭滴入到冷凝液的過程中,因微重力所產(chǎn)生的加速度或料液本身內(nèi)聚力的強弱不同,會使滴丸碎裂或粘連。如益肝靈滴丸,在小試時所得的最佳滴距為3 cm,在生產(chǎn)過程中由于生產(chǎn)設(shè)備及滴制系統(tǒng)發(fā)生了變化,使用此參數(shù)時滴丸進(jìn)入冷凝液的瞬間被砸碎成一大、一小的2個滴丸,致使滴丸總體丸重變小。調(diào)整滴距為2.0~1.5 cm時,則不出現(xiàn)滴丸碎裂現(xiàn)象,若將滴距調(diào)整到小于1.0 cm時,滴丸來不及分離和收縮而呈連珠狀。因此,設(shè)定該產(chǎn)品的滴距為2.0~1.5 cm。銀黃滴丸小試最佳滴距為3~6 cm,生產(chǎn)時采用此參數(shù)也導(dǎo)致了滴丸碎裂,根據(jù)藥液的黏度及聚合力等因素,調(diào)整滴距為1.5 cm左右。

    4.4 冷卻液

    冷卻液主要選擇與水溶性基質(zhì)不相溶的二甲硅油或液狀石蠟,應(yīng)根據(jù)料液的黏度、密度(應(yīng)與冷卻液的密度相近)等性質(zhì)[1-2]在小試中進(jìn)行優(yōu)化選擇,經(jīng)優(yōu)化選定的冷卻液在規(guī)模生產(chǎn)時不再變更。冷卻液的作用是使滴丸收縮成型并使滴丸之間不發(fā)生粘連。冷卻液的溫度設(shè)定對滴丸的形狀有較大影響。其溫度從滴丸進(jìn)入的上部到滴丸出口的下部呈梯級變化,溫度設(shè)定的合理與否,決定著滴丸的圓整性和光滑性。如銀黃滴丸小試時冷卻液梯度優(yōu)化結(jié)果為上部30~40℃、中部15~30℃、下部5~15℃。規(guī)模生產(chǎn)時由于設(shè)備系統(tǒng)的變化,使用小試的優(yōu)化參數(shù)滴出的滴丸普遍有拖尾現(xiàn)象,而且圓整度差。經(jīng)觀察分析,原因是冷卻液溫度設(shè)定偏低,滴丸在進(jìn)入冷卻液后來不及收縮成圓形即被冷卻液固化,故須適當(dāng)調(diào)高冷卻液溫度。經(jīng)不斷調(diào)整和觀察,最終設(shè)定冷卻液生產(chǎn)工藝參數(shù)為上部35~40℃、下部10~15℃。

    5 小結(jié)

    固體滴丸劑目前國內(nèi)獲得生產(chǎn)批文的產(chǎn)品約70余種[4],但能形成規(guī)模化生產(chǎn)的僅有天津天士力和天津六中藥兩家公司的3~6個產(chǎn)品。造成該劑型生產(chǎn)不多的現(xiàn)狀與多方面的制約因素有關(guān):首先,生產(chǎn)設(shè)備系列化的提供商很少,設(shè)備的選擇余地更小,從而制約了該劑型的生產(chǎn)。筆者在生產(chǎn)中明顯感覺到設(shè)備使用的不便,如制約滴丸成型的滴罐內(nèi)液位顯示參數(shù)、滴罐內(nèi)微壓差顯示參數(shù)、滴速等無設(shè)定系統(tǒng),導(dǎo)致生產(chǎn)中需要不斷的經(jīng)驗積累,從而制約生產(chǎn)的發(fā)展。其次,固體滴丸制劑可供選擇的基質(zhì)和冷卻液相對其他固體制較少。再次,有關(guān)固體滴丸制劑理論研究及生產(chǎn)方面的報道很少;但實驗室各品種優(yōu)化試驗的報道多,相當(dāng)多的研發(fā)機構(gòu)采用的是自制簡易滴丸裝置,試驗結(jié)果極不可靠,參考價值有限;研制品種中改劑型的偏多,低水平重復(fù)現(xiàn)象比較突出。這些問題都嚴(yán)重影響了中藥滴丸劑的發(fā)展[4]。但是,固體滴丸劑因生產(chǎn)周期短、產(chǎn)率高、生產(chǎn)中不產(chǎn)塵,有利于勞動保護(hù)且具有服用后起效快、生物利用度高等優(yōu)點,仍然是其發(fā)展的優(yōu)勢所在。

    [1]奚念朱,顧學(xué)裘,陸 彬,等.藥劑學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1992:281-287.

    [2]黃泰康.中成藥學(xué)[M].第2版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社,1994:261-263.

    [3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:附錄!K.

    [4]閔 俊.中藥滴丸劑及其工藝研究進(jìn)展[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2008,1(4):17-19.

    TQ461

    A

    1006-4931(2010)06-0035-02

    沈曼麗,女,執(zhí)業(yè)藥師,主要從事工藝技術(shù)及新產(chǎn)品開發(fā)和申報工作,(電話)0873-2226458(電子信箱)sml0620@sina.com。

    2009-03-29)

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