缺血修飾蛋白的臨床診斷研究進展

戴天然綜述 劉正湘審校

(1北京航天總醫(yī)院心內(nèi)科 北京100076;2華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院心內(nèi)科武漢430030)

1.IMA的形成機制及生理特點

上世紀90年代,一名急診醫(yī)生發(fā)現(xiàn)心肌缺血發(fā)作時人血清白蛋白 (Human serum albumin,HAS)即發(fā)生化學性質(zhì)的改變。HAS氨基末端序列是人類所特有的,和過渡金屬元素如:銅、鈷和鎳有結(jié)合位點[1],HAS與其它種屬動物的白蛋白相比,HAS的金屬結(jié)合位點容易受生化因素的影響而被降解[2]。這種被降解修辭后的 HAS就是IMA[3]。組織因種種原因引起缺血發(fā)作時,組織局部的血液供應(yīng)和供氧減少,細胞進行無氧代謝消耗ATP,同時代謝產(chǎn)物如乳酸堆積而導(dǎo)致代謝性酸中毒,p H值下降,致使Cu2+從 HAS的金屬結(jié)合位點上釋放出來,在還原劑存在時,Cu2+被轉(zhuǎn)化為Cu+再與氧反應(yīng)生成超氧自由基 (O2‘-),在超氧化物歧化酶的作用下將其岐化為過氧化氫 (H2O2)和氧氣。正常情況下,H2O2是無害的,由過氧化物酶水解成水和氧氣。而當有金屬離子存在時,可通過Fenton反應(yīng)形成羥自由基 (OH),后者具有高度活性,導(dǎo)致蛋白質(zhì)、核酸損傷和脂質(zhì)過氧化。HAS易受羥自由基損害,使N-末端序列的2-3個氨基酸發(fā)生改變,從而形成IMA,所有這些反應(yīng)在急性缺血數(shù)分鐘內(nèi)就可發(fā)生使得IMA迅速升高。

在正常人體內(nèi),IMA只有正常白蛋白的1-2%,當缺血發(fā)生時,IMA將達到正常白蛋白的6-8%。并且IMA的檢測能夠在30分鐘內(nèi)得到結(jié)果[4]。大量的研究顯示IMA能夠在心肌缺血發(fā)生后的幾分鐘內(nèi)迅速升高,6-12h達到高峰,24h左右恢復(fù)正常。其增高幅度可達到基線的10%。與此同時,肌鈣蛋白,CK-MB等卻要在2-4h后才能出現(xiàn)反應(yīng)[5-7]。這些特點使 IMA具有很好的診斷ACS的前景。

2.IMA的測定原理

IMA的測定方法目前是采用白蛋白結(jié)合鈷試驗 (ACB試驗)。Bar-Or等[8]首先建立了一種手工分光光度法。原理就是血清中正常白蛋白以活性形式存在,加入氯化鈷溶液后,Cu2+可與白蛋白N-末端結(jié)合,在測試溶液中加入一定濃度的游離Cu2+,心肌缺血時患者血清中含有較多的修飾白蛋白,加入同樣濃度的氯化鈷溶液后,由于IMA與Cu2+結(jié)合的能力減弱,使溶液中存在較高濃度的游離鈷。加入二巰蘇糖醇 (1,4-dithiothreitol,DTT),溶液可與游離鈷發(fā)生顏色反應(yīng),以分光光度法測定其吸光度,即可推測IMA含量,以吸光度單位報告結(jié)果。

3.IMA的臨床應(yīng)用研究

在美國,每年有600多萬病人被懷疑是ACS,但是其中只有17%被最終診斷為ACS。這種狀況,無論是對于患者還是國家醫(yī)療體系都是極大的挑戰(zhàn)和負擔。而大量誤診漏診的病人也隨之產(chǎn)生。據(jù)80年代美國的統(tǒng)計資料,3.8%的心肌梗死患者被誤診回家。進一步的研究顯示2.1%的心肌梗死患者和2.3%的不穩(wěn)定性心絞痛患者被誤診回家,這些沒有住院得到及時治療的患者死亡率可能導(dǎo)致3倍于住院患者[9,10]。毫無疑問,這些錯誤肯定會導(dǎo)致難以預(yù)料的后果。這就要求臨床醫(yī)師能夠更及時、準確的明確診斷,以避免由此帶來巨大的醫(yī)療風險。

正是在這樣的背景下,近年來歐美和加拿大學者進行了大量的臨床研究,有的作者還研究了各種干預(yù)措施和治療方法對 IMA的影響。2003年2月,美國食品藥品管理局 (the Food and Drug Administration,FDA)批準IMA測定作為早期心肌缺血的生化標志物,用于對低?；颊咻o助ACS的診斷。

3.1 IMA檢測心肌缺血與其它方法應(yīng)用價值的比較

Sinha[11]等對208名因急性胸痛就醫(yī)的患者進行了詳細的觀察,病人就診時記錄體表心電圖(ECG),同時采血測定 IMA和cTnT,比較了三者對ACS的診斷。結(jié)果表明IMA是診斷急性缺血性胸痛 (即UA)的敏感指標,對ACS檢出靈敏度是ECG的2倍,是cTn的4倍。ECG與cTnT同時觀察是胸痛的常規(guī)檢查方法,對UA的靈敏度53%,加上IMA這個指標后,診斷的靈敏度上升為95%。確認ACS的患者中有65%cTnT檢測為正常,其中僅有32%能根據(jù)ECG的改變而作出診斷,IMA表現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢,確認率達到了91%。受試者工作特征曲線 (Receiver operating characteristic curve,ROC)分析進一步證實了IMA的臨床價值,三者聯(lián)合檢測時ROC曲線下面積增至0.83(表1)。

表1 各種心肌標志物對ACS的診斷性能

研究對實施經(jīng)皮冠脈介入 (percutaneous coronary intervention,PCI)患者和實施診斷性血管造影患者的 IMA和 8-異前列腺素 F2-A(8-isoprostaglandin,iP)水平進行了檢測。應(yīng)用ACB試驗測定IMA和酶免疫分析法檢測iP。對PCI患者,在PCI前和氣囊充氣后從導(dǎo)管采取血液標本,并在PCI后30min從股動脈鞘采取血標本。在19例有胸痛的患者中,18例有一過性缺血性ST段改變,檢測結(jié)果顯示,PCI后19例患者有18例的IMA從基線升高,30min時仍保持升高,在12h恢復(fù)至基線水平,這些患者的iP水平增加不明顯,在對照組中,血管造影術(shù)前后的IMA和iP水平均無明顯改變,這些結(jié)果表明,在 PCI時發(fā)生胸痛和ST段改變的患者中,IMA是一個比iP診斷缺血更為一致的標志物。

Lee等研究了413名急診懷疑ACS的患者,讓急診大夫及心臟病專科醫(yī)生共同憑借臨床癥狀,心電圖、生化標記物、冠脈造影和超聲心動圖將患者分為ACS組和非ACS組,發(fā)現(xiàn)IMA的靈敏度93%,特異性39.6%,陰性預(yù)測值91.8%,陽性預(yù)測值39.6%。而肌紅蛋白、CK-MB、肌鈣蛋白的聯(lián)合檢測的靈敏度80.2%,特異性57%。如果把這四種生化標記物共同檢測,則靈敏度提高至94.5%,特異性降至45.1%[12]。

3.2 IMA測定在心血管系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用研究

Christenson[13]等在一項多中心的臨床研究中,對疑為ACS的患者就診時采取血液標本測定cT-nI、IMA,此后6-24h內(nèi)多次測定cTnI,如有一次以上結(jié)果高于正常上限,則認為cTnI陽性,對照者為109名健康成人 (20-85歲),通過其中224例患者結(jié)果繪制ROC曲線來反映IMA對cTnI的預(yù)測能力,根據(jù)最佳敏感性和特異性原則確定ACB試驗預(yù)測cTn陽性的臨界值 (cutoff值)為75U/ml,其靈敏度和特異性分別為83%和69%,PPV和NPV分別為33%和96%?？梢哉J為ACB試驗測定IMA作為敏感的缺血指標能夠幫助醫(yī)生早期明確ACS的診斷,以便在ACS可逆階段給予治療干預(yù),達到早診斷早治療、降低死亡率的目的。同時IMA具有較高的NPV值對于減少那些低危患者不必要的住院,節(jié)約醫(yī)療衛(wèi)生資源,減輕患者的負擔具有重要意義。

一些學者研究了各種治療、干預(yù)措施對IMA水平的影響,如球囊血管成形術(shù),射頻消融術(shù)和PCI等,結(jié)果表明 IMA對一過性缺血反應(yīng)迅速,并在數(shù)小時內(nèi)恢復(fù)正常。Cho DK等發(fā)現(xiàn)在冠脈內(nèi)行麥角新堿激發(fā)試驗診斷變異性心絞痛時,IMA的濃度是增高的[14]。也有研究顯示冠心病患者在進行PCI過程中,有良好的側(cè)支循環(huán)時血IMA水平明顯低于無側(cè)支循環(huán)的患者[15]。IMA對 PCI患者預(yù)后的預(yù)測價值,Dusek J[16]研究發(fā)現(xiàn)在PCI過程中靶血管發(fā)生撕裂與夾層與IMA水平有關(guān),而與球囊壓力及加壓時間和支架置入與否無關(guān),IMA濃度超過30U/mL與 PCI后4年內(nèi)頻繁發(fā)生靶血管重建有關(guān)。但Quiles J等卻認為IMA的濃度跟患者球囊擴張的次數(shù),時間,壓力呈正比[17]。

Roy D[18]等發(fā)現(xiàn)在進行選擇性體外直流電復(fù)律的患者,復(fù)律后ECG出現(xiàn)ST-T改變者,其 IMA水平明顯高于無ST-T改變者。同樣有研究顯示,在安裝永久型人工心臟起搏器,自動除顫器的患者在行手術(shù)后6-8小時IMA也會增高[19]。接受射頻消融與診斷性電生理檢查患者,其血IMA水平也明顯升高[20]。Bar-Or等[21]還研究了選擇性經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)形成術(shù) (percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)過程中球囊擴張(>3min)壓迫引起短暫的缺血時IMA的動態(tài)變化.在PTCA前,PTCA后立即、6h及24h檢測血漿IMA、CK-MB,肌紅蛋白 (myoglobin,Mb)及肌鈣蛋白I(cTnI)水平,發(fā)現(xiàn)PTCA后立即采取的標本其 IMA顯著升高,而CK-MB、Mb和cTnI均未升高,PTCA后6h和24hIMA則顯著升高,這就提示在PTCA期間暫時性冠脈閉塞不久IMA即顯著增高,進一步證實了IMA是一個有效地能在心肌缺血發(fā)生后立即增高,并能被檢測出來的心肌缺血標志物。

IMA在ACS的危險性分層具有較好的應(yīng)用價值。Pollack[22]等對251名急診胸痛患者進行ACS危險性分層研究,根據(jù)臨床經(jīng)驗綜合分析受試者心臟病危險因素、癥狀和體征、ECG和心肌壞死標志物。兩周后在不告知第一次分析結(jié)果的前提下,增加了IMA這一指標再次進行評價。首次評價有66名被評為“極低?！薄６尤隝MA指標后有236名被評為“極低?！被颊?。此后所有IMA陰性的患者均未發(fā)生ACS,提示IMA的NPV為100%。在IMA陰性患者,在第二次評估中有55%的患者危險性被降級,39%與第一次相同,6%被升級。而IMA陽性的患者其相應(yīng)的比例為5%/35%和60%。作者還從經(jīng)濟角度分析了IMA測定的臨床價值,可顯著節(jié)約醫(yī)療成本,有效的利用醫(yī)療資源。

Andrew Worster[23]等研究了 IMA測定對ACS患者在到達急診室后72小時內(nèi)嚴重心血管事件 (如死亡、心肌梗塞、心力衰竭、嚴重心律失常和難治性缺血性胸痛)的預(yù)測能力。189名患者在到達急診室后72小時內(nèi)有24例出現(xiàn)嚴重心血管事件,患者發(fā)病后6小時內(nèi)測定 IMA≤80U/mL預(yù)測嚴重心臟事件的可能性指標 (likelihood ratios,LRs)是1.35(95%可信限 [CI0.315-5.79]),IMA>80U/mL時Lrs為0.98(95%可信限[CI0.86-1.11]),故此,Andrew Worster認為IMA與心肌缺血有關(guān),但對ACS患者在短期內(nèi)不是很好的嚴重心臟事件的定量預(yù)測指標。但是Aparci等的研究顯示,如果以477u/ml為cut off點,則IMA高于477u/ml的患者未來一年的死亡率明顯高于IMA低于477u/ml的患者,此時,其對應(yīng)的靈敏度為70%,特異性為82%[38]。同時Dominguez-Rodriguez等發(fā)現(xiàn) IMA的濃度與左室射血分數(shù)相關(guān)[24],而左室射血分數(shù)本身就是預(yù)后的獨立預(yù)測指標,所以IMA可以作為預(yù)測心臟病患者預(yù)后的指標。

3.3 影響IMA濃度的其它因素

IMA在非心源性缺血的情況下也有可能升高,如感染、腦血管疾病、終末期腎功能衰竭、腫瘤性疾病等都有可能出現(xiàn)IMA增高。

Edgar等[25]對10名健康自愿者 (男性 4名,女性6名,年齡48-61歲,平均53歲)進行了單前臂缺血試驗。受試者空腹10-12h,試驗前休息30min,抽取血樣,然后用血壓計袖帶充氣,使壓力高于收縮壓20-30mmHg以阻斷肱動脈造成前臂缺血,在這種情況下讓受試者用最大力量做手部的抓握及放松動作,持續(xù)1分種。分別于放氣后1、3、5、10、15、30min抽取血標本檢測 IMA、肌酸激酶 (creatine kinase,CK)、血鉀、血胺、乳酸、血糖。結(jié)果發(fā)現(xiàn):運動后的前5分種,血乳酸和血胺比基礎(chǔ)狀態(tài)高出5-7倍,表明運動后造成了骨胳肌缺血。血CK、血糖、血鉀運動前后無變化。運動后1、3、5min血IMA濃度顯著降低 (P<0.05),此后恢復(fù)正常,白蛋白濃度無變化?？梢园l(fā)現(xiàn) IMA與血乳酸濃度呈顯著負相關(guān) (r=-0.98;P<0.001)。無論是試驗組還是對照組,血IMA與血白蛋白濃度均呈顯著負相關(guān) [IMA(ku/L)=-2.366白蛋白 (g/L) +186.4;r=-0.756;P<0.001;n=152](圖 1)。Refaai MA[26]等對接受膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)患者的血IMA進行觀察,發(fā)現(xiàn)術(shù)中及術(shù)后IMA的濃度均升高,反應(yīng)術(shù)中應(yīng)用止血帶壓迫導(dǎo)致骨骼肌缺血而使IMA濃度升高,同時發(fā)現(xiàn)術(shù)后血清白蛋白濃度下降,且與IMA濃度呈負相關(guān),提示術(shù)后IMA下降與血白蛋白濃度下降導(dǎo)致白蛋白與鈷的結(jié)合能力下降有關(guān)。耐力訓(xùn)練后(如馬拉松)即刻測定IMA無明顯變化,作者認為骨骼肌缺血不會對IMA的水平產(chǎn)生影響。但24-48h后,由于胃腸道缺血IMA水平顯著升高,劇烈運動或其他病理情況可引起體液轉(zhuǎn)移和白蛋白濃度變化,從而對IMA水平產(chǎn)生影響。

圖1 IMA血濃度動力學曲線及與其他指標的關(guān)系

Roy等[11]對23例 (男15例,女8例,平均年齡67歲)周圍血管疾病 (peripheral vascular disease,PVD)典型跛行的患者進行踏車運動應(yīng)激試驗以誘發(fā)腿部缺血,在運動后即刻和運動后1h采血測定 IMA,發(fā)現(xiàn)骨骼肌誘導(dǎo)缺血后 IMA顯著低于運動前基線值。以運動后1h恢復(fù)基線水平,與患者疾病嚴重程度有關(guān),因此不能認為IMA濃度不受骨骼肌缺血的影響,對PVD患者檢測IMA應(yīng)考慮這一因素。圖2 IMA散點圖示運動前、運動達高峰和運動后1h血IMA水平與踝臂指數(shù) (ABI)的相關(guān)性。

圖2 運動前的相關(guān)系數(shù)r=-0.43,p=0.039;運動高峰時r=-0.42,p=0.048;運動后一小時r=-0.44,p=0.038。直線為回歸線,曲線為95%的可信限。

Didier Borderie[27]等對32名系統(tǒng)性硬化的患者進行研究發(fā)現(xiàn)IMA的水平與系統(tǒng)性硬化的心肌受累關(guān)系不大,而與皮膚損傷的程度呈正相關(guān) (r=0.54;p=0.002),與病程長短呈負相關(guān) (r=-0.48;P<0.01)。作者認為高濃度IMA不一定就是心肌受累的證據(jù),發(fā)生在其它器官的缺血再灌注損傷也能使IMA濃度升高。

Gugliucci A[28]等測定了 12名正常新生兒(Apgar評分8-9分)及14名有并發(fā)癥 (Apgar評分為5-8分,包括:早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎膜早破、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、先兆子癇)的臍帶血 IMA濃度,發(fā)現(xiàn)臍帶血IMA的水平升高是胎兒缺血缺氧的很好指標。

Rajan Sharma,MD[29]等對114例等待接受腎移植的患者進行了前瞻性研究,所有患者均進行了冠狀動脈造影及多巴酚丁胺超聲負荷試驗。隨訪時間為2.25±0.71年,有18例死亡,其中10例為心源性死亡。糖尿病、嚴重的冠狀動脈疾病、陽性的多巴酚丁胺超聲負荷試驗、cTnT水平、IMA水平、左室 (LV)收縮期末直徑、LV射血分數(shù)、左房大小、二尖瓣早期充盈峰值流速與舒張早期流速比 (E/Ea)均能預(yù)測死亡率。IMA≥95KU/L預(yù)測死亡率的敏感性為76%,特異性為74%。cTnT≥0.06ng/mL預(yù)測死亡率的敏感性為75%,特異性為72%。

此外,對于腸系膜血管栓塞和肺栓塞的患者IMA同樣可以增高[30,31]。據(jù)相關(guān)研究,IMA可能還是很好的急性腦梗塞的預(yù)測指標[32]。

4.IMA的臨床應(yīng)用評價

目前認為IMA是心肌缺血的標志物而非壞死標志物,由于IMA對急性心肌缺血的靈敏度極高,在低發(fā)病人群中使用高靈敏度的試驗方法假陰性相對較低,因此是一個很好的組織缺血的生化指標,特別是為心肌缺血的早期診斷和排除診斷提供了很好的幫助,具有很好的NPV。

由于白蛋白隨血液循環(huán)進入體內(nèi)各組織器官,在非心源性缺血的情況下也有可能出現(xiàn) IMA的升高,如感染、腦血管疾病、終末期腎功能衰竭、腫瘤性疾病,血栓性疾病等都有可能出現(xiàn)IMA增高。IMA假陽性還可見于遺傳缺陷導(dǎo)致白蛋白N-末端氨基酸缺失的患者,人群中這種缺失的發(fā)生頻率尚不清楚。目前對 IMA的臨床研究結(jié)果存在不一,無法系統(tǒng)分析比較。一系列的臨床研究在不同的cut off值的情況下,敏感性,特異性,陽性預(yù)測值,陰性預(yù)測值均高低不一,沒有規(guī)律可循[30-33]。使得IMA陽性結(jié)果的解釋復(fù)雜化,由于 IMA的PPV較低,因此臨床醫(yī)師在對IMA陽性結(jié)果進行解釋時應(yīng)結(jié)合臨床其它信息進行綜合評價。

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