我院258例藥品不良反應報告回顧性分析

趙陶麗，趙志剛，莊 潔(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京市 100050)

近年來，人們對藥品不良反應(ADR)的關(guān)注與日俱增，國家也加大了對藥品不良反應監(jiān)測和上報的管理。我院 ADR監(jiān)測網(wǎng)絡正逐步得到完善和加強，ADR報告的數(shù)量和質(zhì)量也有了顯著提高。本文對我院2009年1月—2009年12月收到的258例ADR報告情況進行回顧性分析，以了解我院ADR發(fā)生的規(guī)律及特點，促進臨床合理用藥，以提高醫(yī)療質(zhì)量。

1 資料與方法

對我院2009年1月—2009年12月各科室呈報的有效ADR報告258例進行回顧性分析。包括患者基本情況、家族及既往ADR史與ADR的發(fā)生關(guān)系、引發(fā)ADR的給藥途徑及ADR出現(xiàn)時間分布、ADR因果關(guān)系評定及轉(zhuǎn)歸、聯(lián)合用藥與ADR的發(fā)生率、引起ADR的藥品種類及主要藥品分布、ADR累及系統(tǒng)或器官及臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

258例ADR報告中男性128例(49.61%)，女性 130例(50.39%);年齡最小者2.5歲，最大者85歲。發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布見表1。

2.2 家族及既往ADR史與ADR的發(fā)生關(guān)系

258例ADR中有家族藥品不良反應史16例(6.20%)，藥品不良反應史的58例(22.48%)，提示醫(yī)師開處方之前，應詳細詢問患者的藥品不良反應史和家族藥品不良反應史，對有同類藥變態(tài)反應者禁用，避免藥品不良反應的重復發(fā)生，見表2。

2.3 引發(fā)ADR的給藥途徑及ADR出現(xiàn)時間分布

藥物的劑型決定給藥途徑，給藥途徑影響著藥物的生物利用度，生物利用度不僅決定療效也與ADR密切相關(guān)。對引發(fā)ADR的給藥途徑及ADR出現(xiàn)時間分布進行統(tǒng)計分析，可以為臨床藥物劑型的正確選擇提供參考［1］。通過統(tǒng)計可知，ADR出現(xiàn)的最短時間為40 s，最長為14 d。靜脈注射171例(66.28%)，口服 69例(26.74%)，肌內(nèi)注射4例(1.55%)，吸入4例(1.55%)，靜脈推注 4例(1.55%)，皮下注射 3例(1.16%)，外用 2 例(0.78%)，鼻飼 1 例(0.39%)，見表3。

2.4 ADR關(guān)聯(lián)性評價及轉(zhuǎn)歸

采用國家ADR監(jiān)測中心制定的六級標準進行評價。因評價為“肯定”的標準必須是“再次使用，反應再現(xiàn)，并可能明顯加重”而臨床上出于安全角度往往不會再選用該藥，有些病例因無重復試驗，根據(jù)判斷標準不能評定為“肯定”，所以“很可能”、“可能”的結(jié)果較多。轉(zhuǎn)歸結(jié)果中治愈 96例(37.21%)，好轉(zhuǎn)161例(62.40%)，有后遺癥 1例(0.39%)(末梢神經(jīng)炎)，死亡0例，見表4。

2.5 聯(lián)合用藥與ADR的發(fā)生率

在258例ADR報告中，聯(lián)合用藥152例(58.91%)。聯(lián)合用藥的數(shù)量與藥物不良反應呈正相關(guān)，故而提示醫(yī)生應盡量避免不必要的聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥與ADR的發(fā)生率見表5。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布Tab 1 Distribution of age and sex of ADR cases

表2 家族/既往ADR史與ADR的發(fā)生關(guān)系Tab 2 Family/Past history of ADR in relation to occurrence of ADR

表3 ADR出現(xiàn)時間及給藥途徑分布Tab 3 Distribution of onset time and route of administration of ADR cases

表4 ADR關(guān)聯(lián)性評價Tab 4 Evaluation on ADR relevance

表5 聯(lián)合用藥與ADR的發(fā)生率Tab 5 Drug combination and incidences of ADR

2.6 引起ADR的藥品種類及主要藥品分布

根據(jù)《新編藥物學》(16版)藥品分類方法［2］，對所涉及藥品進行分類。在引起272例ADR中涉及藥品113種。(其中，有些ADR是由2種或2種以上藥品共同所致，按所用藥物分類統(tǒng)計后有重復病例，故總數(shù)大于258例)。引起ADR的藥品種類及主要藥品分布見表6。

2.7 ADR累及系統(tǒng)或器官及臨床表現(xiàn)

皮膚及附件損害居首位，有131例(45.17%)，其他較常見的有消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和全身性損壞。結(jié)果見表7(有些藥物引起多器官或系統(tǒng)損害，故總數(shù)大于258例)。

3 討論

3.1 ADR發(fā)生與性別和年齡的分布

由表1可知，ADR在男女性別上無顯著性差異，在各年齡組呈正態(tài)分布。＞50歲老年患者，有154例(59.69%)與下列因素有關(guān):(1)老年患者臟器功能隨年齡增長逐漸減弱，藥物在體內(nèi)的藥動學、藥效學明顯發(fā)生變化，藥物排泄較慢，藥物的血漿消除半衰期延長。(2)老年人的血漿蛋白含量較低，結(jié)合藥物的能力也有降低，血漿中有活性的游離藥物增加，藥效增加，易發(fā)生不良反應。(3)老年患者常因有多種疾病、合并用藥多，用藥依從性較差也增加了ADR的發(fā)生率［3］。因此，臨床醫(yī)生在給老年患者用藥時要重視其生理特點與用藥的關(guān)系，并加強對老年患者用藥的監(jiān)測。

3.2 引發(fā)ADR的給藥途徑與ADR出現(xiàn)時間的關(guān)系

由表3可知，引發(fā)ADR的給藥途徑以靜脈注射多見，口服次之。絕大多數(shù)ADR出現(xiàn)在用藥24 h以前(約70%)且以靜脈滴注給藥居多，由于靜脈給藥使藥物直接進入血液循環(huán)，且無首過效應，生物利用度高，ADR出現(xiàn)也較快較頻繁，且靜脈給藥多用于住院或門診留觀的患者，臨床易于發(fā)現(xiàn)，因此ADR報告率高于其他給藥途徑?？诜o藥引發(fā)的ADR大多發(fā)生在24 h以后，這與藥物經(jīng)口服后，通過胃腸粘膜吸收再進入血液循環(huán)，吸收慢而不規(guī)則等特性有關(guān)。此外，遲發(fā)性過敏反應一般出現(xiàn)在用藥后的6～14 d。靜脈給藥方式也是誘發(fā)ADR和并發(fā)感染的重要因素，其產(chǎn)生有多方面，包括藥物因素、輸液操作因素、輸液器及患者體質(zhì)等因素［4］。目前 WHO已將注射劑人均用藥次數(shù)作為評定合理用藥的重要標準。故建議臨床醫(yī)師應遵循“能口服不肌肉注射，能肌內(nèi)注射不靜脈”的用藥原則，盡可能地避免或減少ADR的發(fā)生，以達到安全、有效、經(jīng)濟用藥的目的［5］。

表6 引發(fā)ADR的藥品種類及主要藥品分布Tab 6 Categories of ADR-inducing drugs and distribution of chief drugs

表7 ADR涉及系統(tǒng)或器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 7 ADR involved systems or organs and clinical manifestations

3.3 加強抗微生物藥的臨床應用管理，關(guān)注聯(lián)合用藥引發(fā)的ADR

由表6可見，ADR構(gòu)成比抗微生物藥占首位共120例33種，占總例數(shù)的44.12%，這與其臨床使用量較大有關(guān)。抗微生物藥中氟喹諾酮類藥物引起ADR例次較多(左氧氟沙星占23例，莫西沙星占8例)，這可能與國內(nèi)的用藥趨勢及該類藥物的特點有關(guān)。氟喹諾酮類藥具有抗菌譜廣、組織通透性好、血藥濃度高、不用皮試等特點，故臨床應用廣泛，由此引發(fā)的ADR例次也較多。此外，抗感染藥與酶抑制劑的聯(lián)合制劑引起的ADR例次也較高(阿莫西林/克拉維酸鉀占10例、哌拉西林/舒巴坦鈉占7例)，提示臨床上因長期廣譜使用抗感染藥可能存在許多細菌產(chǎn)生了耐藥性而不可避免地選用聯(lián)合制劑，也提示我們聯(lián)合制劑因含2種成分其ADR發(fā)生率可能大于單一制劑［1］。因此應加強抗微生物藥的合理使用和管理，以降低ADR的發(fā)生，同時也可減少耐藥性的發(fā)生。第2位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥共46例19種占16.91%，與我院是一所以神經(jīng)科為重點的綜合性三級甲等醫(yī)院，以神經(jīng)科患者居多、需求量大有關(guān)，另外該類藥物之間或與其治療藥物之間相互作用較多。例如奧卡西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常用藥均對肝藥酶有影響，奧卡西平為肝藥酶誘導劑，但對苯巴比妥則能抑制代謝，提高血藥濃度。丙戊酸鈉為肝藥酶抑制劑，抑制苯巴比妥代謝，此3種藥合用時應注意監(jiān)測苯巴比妥的血藥濃度，以免過高引起中毒。苯巴比妥為肝藥酶誘導劑，可使丙戊酸鈉代謝加快，血漿消除半衰期縮短，肝毒性增加。對于此類藥物應盡量減少與之聯(lián)合用藥，以減少ADR的發(fā)生。

3.4 慎重使用中藥注射劑

中藥制劑所致21例ADR占總數(shù)的7.72%，涉及12種藥物居第4位。近幾年國家ADR檢測中心發(fā)布的《藥品不良反應信息通報》中涉及中藥ADR的數(shù)量和品種逐漸增多，尤其以中藥注射劑引起的不良反應為多。目前，中藥制劑有效成份的藥理、毒理、療效等方面的機制尚未完全闡明，在炮制、運輸、儲備過程中理化性質(zhì)的變化等均有可能引發(fā)ADR［6］。另外，中藥注射劑與其他藥物配伍使用也可導致ADR的發(fā)生，建議中藥注射劑應單獨靜脈注射，盡量避免與其他藥物合并用藥，嚴格按照藥品說明書提供的方法稀釋和使用，使用過程中加強用藥監(jiān)測。

3.5 ADR涉及系統(tǒng)/器官與臨床表現(xiàn)

從表7看，ADR中以皮膚及附件損害最多，有 131例(45.17%)，這與國內(nèi)其他報道一致［6，7］，臨床表現(xiàn)為各種藥疹和皮膚瘙癢等，各種藥疹主要為變態(tài)反應所致，ADR癥狀一般較輕，停藥或給予抗組胺藥等后癥狀會逐漸消失。消化系統(tǒng)損害居第2位(36例，12.41%)，消化系統(tǒng) ADR與給藥劑量、速度時間、途徑、藥物遺傳學和患者體質(zhì)等因素影響有關(guān)。兩者排名居前可能與其臨床表現(xiàn)易于觀察和診斷，且不易與其他疾病因素相混淆有關(guān)。嚴重的不良反應有5例占1.94%(阿奇霉素、左氧氟沙星引起的過敏性休克3例，卡馬西平引起的剝脫性皮炎2例)患者經(jīng)搶救治療后恢復正常，嚴重ADR的出現(xiàn)同藥物與用藥個體間存在著變態(tài)反應、首劑效應、特異質(zhì)反應有很大關(guān)系，其所占比例雖小，但如不及時、合理醫(yī)治后果會很嚴重。

4 結(jié)論

藥品不良反應的發(fā)生與多種因素有關(guān)，合理用藥是減低ADR發(fā)生的關(guān)鍵之一。當前，我國藥品安全問題多由藥品本身質(zhì)量和使用不當引起，建議臨床醫(yī)生嚴格掌握用藥指征、明確藥物之間的相互作用，合理選擇藥品和給藥方式，注意患者既往藥物過敏史，減少合并用藥種類，加強抗菌藥物的合理使用。積極開展ADR監(jiān)測工作，建立ADR信息網(wǎng)絡系統(tǒng)實現(xiàn)資源共享，強化醫(yī)務人員對 ADR的認識，以最大限度的降低ADR給患者帶來的損害，以達到安全、合理的用藥目的。

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