莫西沙星的藥理特性及最新應(yīng)用進展

賴書華(廣東醫(yī)學(xué)院附屬厚街醫(yī)院藥劑科，東莞市 523945)

莫西沙星是一種可口服的8-甲氧基喹諾酮類，由德國拜耳公司1999年推出，至今已上市十余年、以其抗菌譜廣、殺菌力強、體內(nèi)藥物濃度高、血漿消除半衰期長、療效好、不良反應(yīng)少、耐藥性低等優(yōu)點，得到臨床廣泛應(yīng)用。目前在我國上市的有片、膠囊及注射液。

1 藥理特性

1.1 作用機制

莫西沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點是在8位碳原子引入了甲氧基因，使其增加了藥物對細(xì)菌的結(jié)合能力和細(xì)胞膜的穿透力，而且抗菌的效應(yīng)強大而持久。最低殺菌曲線表明:莫西沙星是具有快速和濃度依賴性的抗生素。最低殺菌濃度和最低抑菌濃度基本一致。藥代動力學(xué)的特點為:口服吸收迅速、完全，進食或空腹口服對莫西沙星的吸收速度或進度無明顯影響，絕對生物利用度90%，血漿消除半衰期長(11.4～15.6 h)。該藥在唾液、鼻與支氣管分泌物及鼻腔黏膜、皮膚、皮下組織、骨骼肌的濃度高于血漿濃度［1］。所以在感染關(guān)鍵部位可獲得較高的藥物濃度。

1.2 藥物相互作用

莫西沙星既非肝細(xì)胞色素P450同工酶底物，也非其抑制物，故藥物代謝相互作用小，茶堿、地高辛、格列苯脲、雷尼替丁的藥代動力學(xué)與莫西沙星無相關(guān)作用。茶堿類藥與莫西沙星聯(lián)用血漿消除半衰期不延長，一般不必減量，但同時應(yīng)用抗酸藥或礦物質(zhì)包括 Mg2+、Al3+、Fe2+時，吸收率與吸收度均降低［2］。

1.3 耐藥性

莫西沙星8-位上的甲氧基增強了抗厭氧菌的活性并延緩了耐藥性的發(fā)生，這也正是第4代氟喹諾酮的特征環(huán);7-位上的阿扎雙環(huán)(二氮雜環(huán))為莫西沙星的專利環(huán)，，能同時抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和Ⅳ，可減少微生物主動外排所致的耐藥(是氟喹諾酮類交叉耐藥的主要機制)，保證了其耐藥性低的絕對優(yōu)勢。體外試驗表明:病原菌對莫西沙星耐藥的自然突變率很低，如肺炎鏈球菌的自然突變率 ＜1.4×10-9［3］。

1.4 抗菌作用

莫西沙星是第4代廣譜、高效氟喹諾酮類抗菌藥物，它獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌都具有抗菌活性。其抗葡球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌和厭氧菌的活性是環(huán)丙沙星和氧氟沙星的2～16倍，同時具有低水平的耐藥性，在感染關(guān)鍵部位可獲得較高的藥物濃度。近年來發(fā)現(xiàn)它抗結(jié)核菌有明顯療效。莫西沙星對常見呼吸道病原體的抗菌活性見表1［4］。莫西沙星對大腸埃希菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯菌的活性與左氧氟沙星和環(huán)丙沙星相當(dāng)，對無論對青霉素，或大環(huán)內(nèi)酯耐藥與否的肺炎鏈球菌都具有很好的抗菌活性。對其他非典型病原體也有很好的抗菌活性，對厭氧菌的抗菌活性與甲硝唑相當(dāng)。

表1 氟喹喏酮類藥物對呼吸道感染病原體的抗菌活性Tab 1 Antimicrobial activity of moxifloxacin in respiratory infection

2 臨床應(yīng)用進展

2.1 社區(qū)獲得性肺炎

社區(qū)獲得性肺炎(CAP)主要病原體是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和耐甲氧西林金葡菌，以上病原菌對常用β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥性嚴(yán)重，莫西沙星具有廣譜抗菌能力，耐藥性低并有較高的肺組織濃度。Koch H等研究驗證莫西沙星療效，確診CAP患者口服莫西沙星400 mg，1日 1次，跟蹤隨訪，90% ～99%認(rèn)為癥狀改善或治愈，54.2%服用莫西沙星3 d后癥狀改善，89.2%5 d的癥狀改善，平均治愈時間為(8.0 ±2.7)d，88.7%10 d后治愈，不良反應(yīng)發(fā)生率0.7%，主要為胃腸道反應(yīng)［5］。一致認(rèn)為莫西沙星安全、有效，是社區(qū)獲得性肺炎經(jīng)驗治療首選藥物。

2.2 慢性支氣管炎急性加重

一項多中心、隨機、雙盲試驗，對莫西沙星和克拉霉素治療750例慢性支氣管炎急性發(fā)作的有效評價。結(jié)果:莫西沙星400 mg·d-1和克拉霉素500 mg，bid的臨床有效率分別為89%和88%［6］。另一項循癥醫(yī)學(xué)結(jié)果顯示［7］:莫西沙星對慢性支氣管炎急性發(fā)作(AECB)的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療效，354例患者給予莫西沙星400 mg，po，qd，療程 5 d，367例患者入選標(biāo)準(zhǔn)治療組，給予阿莫西林500 mg，tid或頭孢呋辛酯250 mg，bid，療程均為7 d。結(jié)果:莫西沙星組治愈率均明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，且再次出現(xiàn)急性加重的間歇期為132.8 d，明顯長于標(biāo)準(zhǔn)治療組的118.0 d。

2.3 泌尿生殖系感染

Kniazkin IV學(xué)對莫西沙星治療男性泌尿生殖道感染的療效進行了研究和比較，方法是治療組45例口服400 mg莫西沙星，1日1次，連續(xù)10 d。對照組18例，口服氧氟沙星每日2次，服用10 d。治療2周及2個月的分別檢測細(xì)菌清除率。結(jié)果衣原體清除率達(dá)到84.73%，支原體清除率80%，，解脲脲支原體清除率86%，莫西沙星較左氧氟沙星治療泌尿生殖系感染更有效［8］。

2.4 急慢性鼻竇炎

混合感染是慢性鼻竇炎的主要致病因素，大多由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金葡菌及厭氧菌引起，研究表明，223例急性鼻竇炎患者口服莫西沙星每天400 mg，療程10 d，1～3周的治愈率為90%，1月內(nèi)治愈率達(dá)98%［9］。

2.5 治療皮膚和皮膚組織感染

Lipsky BA等采用前瞻性雙盲試驗比較莫西沙星與哌拉西林/他唑巴坦治療糖尿病足感染，臨床治愈率分別為68%、61%，細(xì)菌清除率分別為 69% 、66%［10］。

2.6 應(yīng)用于肺結(jié)核及耐多藥肺結(jié)核病

耐多藥肺結(jié)核病是目前臨床所面臨最為棘手的問題，治療藥物的選擇受到了極大關(guān)注美國科學(xué)家Johnson JL等在肺結(jié)核患者中進行了一項隨機、開放、單盲臨床試驗［11］，以評估左氧氟沙星(LVFX)、加替沙星(GAFX)及莫西沙星(MXFX)對肺結(jié)核患者的早期及延長早期的殺菌活性。結(jié)論:3種氟喹諾酮藥與INH相比，MXFX和GAFX的0～2 d早期殺菌活性有輕微差異，但是此3種氟喹諾酮類藥的2～7 d滅菌活性則優(yōu)于INH。表明這些藥物能良好滲入結(jié)核病變，能迅速殺滅重癥空洞。針對小鼠和人體TB模型的研究結(jié)果表明，MXFX不僅顯示出較理想的體內(nèi)抗結(jié)核活性，而且具有良好的藥動學(xué)性質(zhì)，如口服生物利用度高、血漿消除半衰期長(1周1次給藥等)。因此，作為一種具有良好開發(fā)前景的候選藥物，MXFX有望被批準(zhǔn)用于TB的臨床治療。

3 安全性

本藥的不良反應(yīng)輕微，已明確的有光毒性、胃腸道作用、關(guān)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。發(fā)生最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、頭痛、頭暈，對本藥治療的5 189例患者和接受安慰劑治療的3 689例患者作藥品不良反應(yīng)對照統(tǒng)計，ADE發(fā)生率分別為32%和30%，主要癥狀分別為惡心(6%、5%)、腹瀉(6%、5%)、嘔吐(2%、2%)、腹痛(2%、2%)，本藥可能引起心電圖QT間期延長，已使用延長QT間期藥物者和QT間期延長患者不宜使用［12］。

4 應(yīng)用展望

隨著細(xì)菌耐藥性增加，莫西沙星作為新一代氟喹諾酮類藥物，具有廣譜、高效、抗耐藥性強、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，必將廣泛應(yīng)用于臨床。主要用于治療成人呼吸道感染，同時也可作為糖尿病足患者、老年患者及腎挫傷患者的選擇性藥物使用，但也存在一定的限制，如價格昂貴等。

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