34例克林霉素注射劑致不良反應(yīng)的分析及合理應(yīng)用

德冬梅，蘇 曄，朱 瑩(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部，北京 100020)

2009年6月26日衛(wèi)生部辦公廳下發(fā)了關(guān)于加強克林霉素注射劑臨床使用管理的通知。通知指出應(yīng)警惕罕見的嚴重不良反應(yīng):偽膜性腸炎和剝脫性皮炎的發(fā)生。以及ADR監(jiān)測中心新通報的而我國克林霉素注射劑說明書沒有提示的、新的嚴重不良反應(yīng):即過敏性休克、呼吸系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害(血尿)和急性腎功能損害?？肆置顾貫閲一舅幬镏?，是林可霉素7位羥基被氯取代而成，主要用于治療厭氧菌和革蘭陽性菌引起的感染，也是治療金葡菌骨髓炎的首選藥物。近年來，隨著該藥在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)時有報道，有些反應(yīng)較為嚴重［1］。我院克林霉素注射劑品種為克林霉素磷酸酯(福德)。本文針對此品種以自建數(shù)據(jù)庫結(jié)合Excel電子表格和手工篩選的方法對2007年11月12日—2010年2月21日我院上報北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的34例克林霉素磷酸酯致不良反應(yīng)報表進行分類統(tǒng)計與分析，旨在探討其所致不良反應(yīng)的一般規(guī)律及其特點，為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

不良反應(yīng)報表來源于北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫，2007年11月12日—2010年2月21日我院上報北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心福德不良反應(yīng)報表34例。

1.2 方法

登錄全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)北京市中心，利用檢索統(tǒng)計檢索2007年11月12日—2010年2月21日我院上報的克林霉素磷酸酯致不良反應(yīng)報表，分字段生成Excel并下載，利用Excel，統(tǒng)計分析年齡、性別、過敏史、原患疾病、給藥方法、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間、不良反應(yīng)所累及的器官系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)，解救措施以及ADR強度分布與轉(zhuǎn)歸情況及相關(guān)性評價等。

2 統(tǒng)計結(jié)果

2.1 患者一般情況

34例ADR報表涉及的患者。男性18例，女性16例，分別占總例數(shù)的52.94%和47.06%?；颊吣挲g的分布情況見表1。

表1 藥品不良反應(yīng)病例年齡、性別分布Tab 1 Distribute of age and sex of ADR cases

2.2 克林霉素所致不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和累及系統(tǒng)-器官

參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》將ADR報表中涉及的ADR名稱規(guī)范化并編號，按累及系統(tǒng)和(或)器官分類。ADR累及系統(tǒng)和(或)器官及臨床表現(xiàn)，見表2。因有些ADR名稱同時累積到2～3個系統(tǒng)和(或)器官(如“頭痛”累及的系統(tǒng)和(或)器官為“全身性損害”和“中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害”)。因此，表2中的統(tǒng)計的病例總數(shù)超過了34例。

2.3 克林霉素所致不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸情況

不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸情況有治愈、好轉(zhuǎn)、后遺癥、死亡等情況。絕大多數(shù)克林霉素所致不良反應(yīng)在停用克林霉素、給予對癥處理后都會好轉(zhuǎn)或治愈?？肆置顾厮虏涣挤磻?yīng)的轉(zhuǎn)歸情況見表3。

2.4 克林霉素所致不良反應(yīng)對原患疾病的影響

絕大多數(shù)克林霉素所致不良反應(yīng)在停用克林霉素、給予對癥處理后對原患疾病的影響不明顯。僅不到3%的不良反應(yīng)使病程延長?？肆置顾厮虏涣挤磻?yīng)對原患疾病的影響見表4。

表2 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)和(或)器官及其臨床表現(xiàn)Tab 2 ADR-involved systems and organs and its clinical presentation

表3 克林霉素所致不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸情況Tab 3 Outcome of ADR caused by Clindamycin

2.5 不良反應(yīng)與藥物的相關(guān)性

根據(jù)WHO所采用的因果關(guān)系評價標準，對34例ADR病例進行了評價。評價結(jié)果見表5?！昂芸赡堋焙汀翱赡堋钡慕Y(jié)果較多，說明填表人員基本掌握了不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷的一般原則，經(jīng)分析認為藥物與不良反應(yīng)聯(lián)系強度較大后才填寫ADR報表。

表4 克林霉素所致不良反應(yīng)對原患疾病的影響Tab 4 Effects of Clindamycin injection-induced ADR on the primary disease

表5 不良反應(yīng)與藥物的相關(guān)性評價Tab 5 Correlation between ADR and drugs

2.6 不良反應(yīng)與聯(lián)合用藥

在這34例關(guān)于克林霉素注射劑的不良反應(yīng)報告中有11例為聯(lián)合使用抗菌藥物，其構(gòu)成比為32.35%。其中與氨基糖苷類合用病例為3例，氟喹諾酮類合用病例為3例，頭孢菌素類合用病例1例，青霉素類合用病例4例。除1例為喘息加重外，其余10例均為皮疹。雖不能得出聯(lián)合應(yīng)用抗菌素就會增加皮疹的發(fā)生率這樣的結(jié)論。但是，在克林霉素注射劑與其他抗菌素聯(lián)合應(yīng)用的問題上仍應(yīng)慎重選擇。

3 討論

3.1 克林霉素注射液不良反應(yīng)發(fā)生的基本情況

我院克林霉素注射液僅應(yīng)用于18歲以上成年人，故未在20歲以下組中觀察到不良反應(yīng)案例。另外，從性別構(gòu)成比來看，男性為52.94%，女性為47.06%，與文獻［1］中報道的構(gòu)成比例相當，性別差異不大。

3.2 克林霉素的ADR表現(xiàn)

克林霉素所致ADR的臨床表現(xiàn)類型存在多樣性。本文對克林霉素引起的34例ADR病例按WHO ADR器官和(或)系統(tǒng)類型進行分類整理，發(fā)現(xiàn)克林霉素的ADR涉及皮膚及其附件、胃腸系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)等多個器官和(或)系統(tǒng)損害。其中主要為皮膚及其附件損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害以及胃腸系統(tǒng)損害，分別為79.41%、11.76%、8.82%。

皮膚及其附件損害是變態(tài)反應(yīng)中的一種，發(fā)生率最高，可能與該系統(tǒng)的損害常以皮疹、斑丘疹伴瘙癢等癥狀出現(xiàn)、這些癥狀較明顯容易觀察到有一定的關(guān)系;而過敏性休克是變態(tài)反應(yīng)中對機體危害最大的，一般在靜脈用藥后3～5 min內(nèi)出現(xiàn)，若搶救不及時會危及生命。其發(fā)生機制尚不明確，可能與患者的特異質(zhì)體質(zhì)有關(guān)。臨床上因其不用做皮試而使該不良反應(yīng)的發(fā)生不易被預防和引起足夠的重視。因此對于有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者應(yīng)嚴密觀察用藥過程中的反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)過敏性體克的發(fā)生，并及時采取搶救措施。

另外，克林霉素具有較強的組織穿透能力，親脂性強也可能是其導致中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害較多的原因之一。而其胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)除腹瀉、便秘可能與腸道菌群失調(diào)有關(guān)外，其他反應(yīng)如腹痛、惡心、嘔吐等均有可能與其副交感神經(jīng)的不良反應(yīng)相關(guān)。由于克林霉素血漿蛋白結(jié)合率高，體內(nèi)分布廣泛，在肝臟代謝后部分代謝物可保留抗菌活性。在臨床應(yīng)用時，應(yīng)盡量避免單次大劑量給予克林霉素治療。這樣不但影響克林霉素的抑菌效果，增加了病菌產(chǎn)生耐藥性的幾率，同時增加了克林霉素對神經(jīng)系統(tǒng)損害及其他多器官損害的不良反應(yīng)發(fā)生的機率。作為靜脈滴注用的克林霉素應(yīng)嚴格按照說明書中要求“滴速宜緩慢，至少輸注30～50 min。1 h內(nèi)滴注的藥量不宜超過1 200 mg。”

3.3 克林霉素與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用

克林霉素作用于敏感菌核糖體的50S亞基，阻止肽鏈的延長，從而抑制細菌細胞的蛋白質(zhì)合成，屬于合成抑菌劑?？肆置顾亓姿狨ピ隗w外無活性，進入體內(nèi)后迅速水解為克林霉素而起到抗菌作用。因其對厭氧菌作用較被臨床認可，故克林霉素在治療感染性疾病時，通常會和其他抗菌藥物聯(lián)用，因而有可能發(fā)生藥物相互作用-有益的或有害的。本次分析的34例不良反應(yīng)病例中有1例為克林霉素磷酸酯與乳酸環(huán)丙沙星注射液聯(lián)合應(yīng)用導致喘息加重的病例。另有報道［1］，克林霉素與氨基糖苷類藥物如阿米卡星、奈替米星聯(lián)合用藥的導致呼吸困難的病例?？肆置顾鼐哂猩窠?jīng)肌肉阻滯作用，在與麻醉藥、肌松藥、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥以及某些抗生素(如氨基糖苷類、萬古霉素類)等聯(lián)合應(yīng)用時，均可能因各自的神經(jīng)肌肉阻滯與中樞抑制作用的累加和協(xié)同，出現(xiàn)肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，最后導致呼吸與心跳驟停［2］。在其聯(lián)合用藥時，應(yīng)引起高度重視。

3.4 克林霉素注射液的合理應(yīng)用

克林霉素因其具有良好的抗菌作用和較強的組織穿透能力，不需作皮試，在體內(nèi)分布廣泛，特別適用于創(chuàng)傷和術(shù)后感染，已廣泛應(yīng)用于臨床治療。但是，不斷產(chǎn)生的不良反應(yīng)、無指征用藥、不合理的聯(lián)合用藥、大劑量高濃度長時間用藥等現(xiàn)象應(yīng)引起重視［3］。

克林霉素主要用于治療厭氧菌和革蘭陽性菌引起的感染，也是治療金葡菌骨髓炎的首選藥物。應(yīng)當嚴格掌握適應(yīng)證和禁忌證，對于普通感染通常不作為首選用藥［4］。另外由于克林霉素屬時間依賴性藥物，低劑量、1日多次給藥才能維持有效血藥濃度。而大劑量、高濃度應(yīng)用，既達不到治療目的也易導致不良反應(yīng)和增加細菌耐藥性［5］。此次分析的34例不良反應(yīng)中，有27例用法為1日1次靜脈滴注，且15例單次劑量為1.8 g，15例為 1.2 g，用量在 1.2 g以上的病例構(gòu)成比為88.24%。針對普遍的應(yīng)用問題，可采用先進的計算機網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)管理，對處方醫(yī)師進行提示［6］。提高克林霉素的合理應(yīng)用水平，能延緩其耐藥趨勢，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，讓更多患者能最大限度地獲得療效和安全。

［1］ 張贊玲，尹 桃，龍麗萍.1 368例克林霉素所致不良反應(yīng)分析及合理應(yīng)用［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2008，18(22):3335.

［2］ 李 新.克林霉素的不良反應(yīng)與合理用藥［J］.天津藥學，2007，19(6):27.

［3］ 杜 昆，于幼梅，趙雅芬.藥品安全監(jiān)管期待引入預警機制［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2006，6(1):61.

［4］ 戴 萍，金蜀蓉.某院克林霉素的臨床應(yīng)用評價［J］.中國藥房，2009，20(32):2491.

［5］ 鄭佩毅，陳彤彤，劉 莉.我院抗菌藥物應(yīng)用分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(2):110.

［6］ 陳凌平，曹 坤，馬宗慶.抗生素類藥品網(wǎng)絡(luò)監(jiān)控系統(tǒng)設(shè)計及應(yīng)用［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2006，6(1):59.