新型抗腫瘤藥的研究與臨床應(yīng)用

錢素卿，史 妍，?；墼?1.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院藥劑科，包頭 014030;.包頭醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院藥劑科，包頭 014030)

惡性腫瘤是威脅人類生命的痼疾，發(fā)病率逐年增加。新型抗腫瘤藥物是基于患者的基因或者受體的表達(dá)來選擇性用藥，與傳統(tǒng)化療相比具有靶向性更強(qiáng)，療效更好，毒性更低的臨床優(yōu)勢(shì)，這些藥物在近幾年臨床實(shí)踐中取得了顯著療效，把腫瘤的治療推向了一個(gè)新階段。

1 HER2/EGFR雙靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑

盡管近10年來醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，但是耐藥現(xiàn)象的不斷出現(xiàn)，使轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療方法受到限制，在使用曲妥珠單抗，蒽環(huán)、紫杉類的方案基礎(chǔ)上，拉帕替尼聯(lián)合希羅達(dá)的加入延緩了疾病進(jìn)程，延長了PFS。

拉帕替尼，4-苯胺喹啉類酪氨酸激酶抑制劑，可直接進(jìn)入細(xì)胞并與細(xì)胞內(nèi)作用區(qū)域的EGFR和HER2受體的ATP位點(diǎn)相結(jié)合，拮抗磷酸化反應(yīng)，通過EGFR和HER2的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體徹底阻斷下調(diào)信號(hào)的傳導(dǎo)擴(kuò)散最終導(dǎo)致細(xì)胞分裂，遷移、定植、分化［1］。在癌癥患者體內(nèi)，EGFR和HER2通常過度表達(dá)或發(fā)生其他改變，而拉帕替尼可同時(shí)作用于兩個(gè)靶點(diǎn)，被很多人稱為治療乳腺癌的“重磅炸彈”。該藥單獨(dú)使用或與卡倍他濱聯(lián)用主要用于經(jīng)蒽環(huán)，紫杉烷類或曲妥珠單抗治療后仍出現(xiàn)惡化的HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌.此外，拉帕替尼可提高EGFR過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性，使腫瘤細(xì)胞集落形成減少10%［2］，并能恢復(fù)小鼠種植的雌激素受體陽性/他莫昔芬抵抗的乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感性，兩藥合用比單獨(dú)使用其中一種作用更快、更好［3］，提示拉帕替尼存在增敏效果?？诜o藥較為方便，但與食物同服AUC增加3～4倍。

臨床試驗(yàn)中觀察到的大于10%的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)。其他不良反應(yīng)如皮膚干燥、皮疹、背痛、呼吸困難等多為可逆、非進(jìn)展性的。聯(lián)合卡倍他濱治療的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮疹，大多輕到中度。也有報(bào)道稱，拉帕替尼有輕微心臟毒性，故心臟功能不好的患者慎用。

藥物研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)提出申請(qǐng)，將拉帕替尼作為對(duì)激素治療敏感的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線治療藥物。而拉帕替尼聯(lián)合芳香酶抑制劑、其他細(xì)胞毒藥物、酪氨酸激酶抑制劑等試驗(yàn)也在積極的探索中［4］。

2 新型微管蛋白抑制劑類

在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療領(lǐng)域中蒽環(huán)、紫杉類常被用作一線療法，療效較為顯著，這些藥物曾給乳腺癌患者帶來了希望。然而，許多腫瘤對(duì)這些藥物沒有響應(yīng)，耐藥性也不斷增加，使疾病最終出現(xiàn)進(jìn)展，迫切需要新的能夠克服耐藥性、增加化療效果、提高生存率的藥物，伊沙匹隆正是在這樣的背景下研制出來的。

伊沙匹隆屬于半合成的埃坡霉素B類似物。主要作用于微管蛋白，它可以與β-微管的亞基結(jié)合，降低微管蛋白的穩(wěn)定性，抑制微管活性使腫瘤細(xì)胞停留在細(xì)胞周期中的G2-M階段并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［5］。目前 FDA批準(zhǔn)伊沙匹隆的適應(yīng)證為蒽環(huán)，紫杉烷類及卡倍他濱治療無效的轉(zhuǎn)移性和局部進(jìn)展性乳腺癌，但從臨床試驗(yàn)結(jié)果看，它不僅對(duì)乳腺癌有效，對(duì)其他實(shí)體瘤，包括前列腺癌、膀胱上皮癌、非小細(xì)胞肺癌也有一定的療效。Ⅲ期研究顯示，伊沙匹隆(40 mg·m-2，每 3周注射 1次)，卡倍他濱(1 000 mg·m-2，每天兩次，為期兩周，休息 1周)聯(lián)用與單獨(dú)使用卡倍他濱(1 250 mg·m-2，每天兩次，為期兩周，休息1周)相比，PFS延長(5.8個(gè)月比4.2個(gè)月)，風(fēng)險(xiǎn)降低25%(HR=0.75，P=0.000 3)，ORR分別為35%和14%(P ＜0.000 1)［6］。伊沙匹隆對(duì) ER/PR/HER-2 三陰性、HER-2陽性和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移預(yù)后不良的患者同樣有效，但總存活的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)仍在研究過程中。

Perez等［7］的研究顯示了伊沙匹隆的有效性和安全性。給予伊沙匹隆可引起骨髓抑制，周圍神經(jīng)病變和中性粒細(xì)胞減少癥，使用時(shí)應(yīng)密切觀察患者情況，隨時(shí)調(diào)整給藥劑量。其他不良反應(yīng)還包括惡心，嘔吐，腹瀉等。

伊沙匹隆與其他靶向性藥物如曲妥珠單抗、貝伐單抗、拉帕替尼聯(lián)合使用治療HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌也在進(jìn)一步研究當(dāng)中。作為第一個(gè)埃博霉素微管穩(wěn)定類藥物，為對(duì)傳統(tǒng)化療具有耐藥的轉(zhuǎn)移性或局部乳腺癌患者提供了新的治療選擇。

3 腫瘤新生血管生成抑制劑

3.1 抗CD20的單抗

利妥昔單抗是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體，該抗體主要與縱貫細(xì)胞膜的 CD20抗原特異性結(jié)合并引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。抗腫瘤機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)，抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和化療增敏作用。

近年來CD20單抗的臨床使用日益增多，并取得明顯進(jìn)展。臨床研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期惰性 B-NHL具有增效或協(xié)同作用，可提高治療的有效率，延長緩解期。RCHOP方案治療DLBCL療效較 CHOP方案明顯提高，尤適宜于老年患者［8］，利妥西單抗聯(lián)合含嘌呤類似物如氟達(dá)拉濱的化療可將CR率提高到80%［9］。國內(nèi)黃慧強(qiáng)、卜慶等報(bào)道含利妥昔單抗方案治療35例復(fù)發(fā)耐藥B細(xì)胞NHL有效率高，不良反應(yīng)可以耐受，32例可評(píng)價(jià)療效，有效率68.8%，CR率40.6%，1、2和3年生存率分別為72.9%、62.8%和62.8%［10］。

滴注相關(guān)癥狀首先表現(xiàn)為發(fā)熱，寒顫，第1次給藥時(shí)發(fā)生率較高。因此給藥前應(yīng)給予患者吲哚美辛，鹽酸異丙嗪，甲強(qiáng)龍預(yù)處理。單藥或多次給藥不良反應(yīng)相似，主要有發(fā)熱，寒戰(zhàn)，惡心，頭痛，乏力一般可耐受。不良反應(yīng)隨滴注的繼續(xù)而減輕。配制時(shí)要嚴(yán)防泡沫產(chǎn)生，現(xiàn)配現(xiàn)用，滴注速度先慢后快，使用過程中醫(yī)護(hù)人員應(yīng)每2 h測(cè)量體溫1次，密切觀察體溫變化，通過預(yù)處理和控制輸液速度，能較好避免不良反應(yīng)發(fā)生。

目前利妥昔單抗聯(lián)合其他免疫增強(qiáng)劑如白細(xì)胞介素-2，白細(xì)胞介素-12，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的相關(guān)研究正在進(jìn)行之中。

3.2 抗HER-2的單抗藥物

曲妥珠單抗，第1個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療乳腺癌的人工合成單克隆抗體，是治療表皮生長因子受體2基因過度表達(dá)的一線藥物。主要作用機(jī)制可能包括(1)曲妥珠單抗與HER-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞生長信號(hào)傳遞通路;(2)加速 HER-2受體降解，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長;(3)可介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞毒作用，殺傷靶細(xì)胞;(4)抑制血管內(nèi)皮生長因子的生成，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長;(5)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡［11］。

研究表明:25%～30%的乳腺癌患者都存在表皮生長因子受體-2(HER-2)過度表達(dá)并且這種表達(dá)與預(yù)后治療較差相關(guān)。曲妥珠單抗單藥使用有效率15% ～20%左右，與吉西他濱，卡倍他濱聯(lián)合使用有效率更高，緩解期更長。2005年ASCO報(bào)道［12］，曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇一線治療乳腺癌，有效率61%，TTP 11.7個(gè)月，OS 31.2個(gè)月，明顯高于單藥多西紫杉醇組(有效率34%，TTP 6.1個(gè)月和 OS 22.7個(gè)月)，其療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而毒性未見明顯增加。但與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合時(shí)，應(yīng)注意心臟毒性［13］，可使LVEF下降。

曲妥珠單抗的血漿清除半衰期與劑量有關(guān)，10 mg和50 mg半衰期分別為1.7 d和12 d。與化療藥物同時(shí)使用其血漿清除半衰期，清除率不受影響。曲妥珠單抗輔助治療1年的患者最常見的心臟毒性為心律失常和左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降，多可逆不會(huì)留下嚴(yán)重后遺癥。出現(xiàn)有癥狀的充血性心力衰竭的概率僅為0.4%～3.8%，其他不良反應(yīng)包括:室性心動(dòng)過速、血栓、肺毒性及輸液反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、皮疹等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)血壓下降，首次劑量較高時(shí)常見，多發(fā)生在滴注后30～120 min內(nèi)。因此要求在給藥30～60 min前給予苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚，滴注開始時(shí)應(yīng)十分緩慢，并密切觀察。曲妥珠單抗的首次劑量為8 mg·kg-1，第2次和以后的維持劑量為6 mg·kg-1。藥物溶于0.9%氯化鈉注射液90 min滴完，不允許靜脈推注或快速滴注。首次應(yīng)用曲妥珠單抗時(shí)要觀察至少6 h(即在輸注完后4.5 h)。如果首次應(yīng)用無不良事件，第2次用藥的觀察期可縮短至2 h(即輸注完后30 min)。曲妥珠單抗的總量根據(jù)患者的實(shí)際體重計(jì)算，不設(shè)上限和下限。如果治療期間患者的體重變化 ＞10%(無論增加或降低)，曲妥珠單抗的總量需重新計(jì)算。每21 d重復(fù)1次。

4 多靶點(diǎn)抗代謝藥

培美曲塞二鈉是一種新型多靶點(diǎn)抗葉酸劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，阻礙細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。作用靶點(diǎn)包括嘧啶和嘌呤合成中的多種酶。聯(lián)合順鉑用于治療不可切除的惡性胸膜間皮瘤，非小細(xì)胞肺癌，培美曲塞與鉑類化合物聯(lián)合比與環(huán)磷酰胺、吉西他濱、多柔比星聯(lián)合產(chǎn)生的效果更為明顯，和放療相結(jié)合能起到增敏作用［14］。兩個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)考察了力比泰與順鉑聯(lián)合用藥的最大耐受劑量和用藥時(shí)間對(duì)療效和毒性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)最大耐受劑量為 600 mg·m-2，順鉑 100 mg·m-2，均于第 1 天給藥方案的療效和安全性優(yōu)于力比泰第1天，順鉑第2天給藥，因此以后的臨床試驗(yàn)中均推薦同一天使用［15］。2004年8月，其獲得FDA批準(zhǔn)作為治療局部或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的二線治療藥物。力比泰打破了二線非小細(xì)胞肺癌治療中的消極狀況，成為該病癥的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

臨床研究中，患者生存率與多西他賽類似，而不良反應(yīng)更小，安全性更好［16］主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。應(yīng)根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的中性粒細(xì)胞、血小板最低值和嚴(yán)重非血液學(xué)毒性來進(jìn)行劑量調(diào)整。臨床上培美曲塞全身給藥后中性粒細(xì)胞下降至最低點(diǎn)的時(shí)間約為8～9.6 d，經(jīng)過最低點(diǎn)后，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線水平的時(shí)間為4.2～7.5 d。為預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，第1次給藥開始前7 d至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后一次用藥后21 d可停服;第1次給藥前7 d肌內(nèi)注射維生素B121次.以后每3個(gè)周期肌內(nèi)注射1次.以后的維生素B12與力比泰同時(shí)使用;給藥前1 d、當(dāng)天和給藥后1 d連續(xù)3 d每天2次口服地塞米松。輸注時(shí)密切觀察患者情況。

培美曲塞單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥對(duì)很多別的腫瘤(比如胃癌、胰腺癌)的研究也有報(bào)道，但是很多報(bào)道并不全面。培美曲塞對(duì)這些腫瘤的療效還有待更進(jìn)一步的Ⅱ期和大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究來證實(shí)。

5 發(fā)展方向

隨著藥學(xué)和生物工程技術(shù)的發(fā)展，臨床對(duì)惡性腫瘤的治療不再拘泥于干擾細(xì)胞的生長周期而是逐漸轉(zhuǎn)向高效、低毒，特異性強(qiáng)的新型抗腫瘤藥物治療［17］，主要包括分子靶向藥物(酪氨酸激酶抑制劑、腫瘤新生血管生成抑制劑)，內(nèi)分泌治療藥物等，但目前很多藥物均為單靶點(diǎn)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，多靶點(diǎn)藥物將會(huì)成為研究的熱門領(lǐng)域，未來應(yīng)該還有更廣泛的臨床應(yīng)用前景。

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