活血化瘀對血管內(nèi)皮功能的影響

王秀麗，周亞興，李海燕(云南省怒江州食品藥品檢驗所，怒江 673100)

目前人們己經(jīng)開始認(rèn)識到血管內(nèi)皮細胞(VECs)不僅是血液和血管平滑肌的屏障，而且是高度活躍的代謝庫，參與凝血及抗血栓形成，調(diào)節(jié)血管張力，影響血管通透性。多學(xué)者發(fā)現(xiàn)血瘀癥與血管內(nèi)皮損傷有著密切聯(lián)系，并利用活血化瘀藥調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的內(nèi)環(huán)境及其分泌功能，從而逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能，己成為一個新的研究方向。

1 活血化瘀中藥的臨床應(yīng)用及現(xiàn)代藥理作用

常用的活血化瘀藥物有三七、生蒲黃炭、茜草、花蕊石、血余炭、水蛭、土鱉蟲、三棱、莪術(shù)、姜黃、桃仁、大黃、牛膝、穿山甲、王不留行、當(dāng)歸、劉寄奴、延胡索、川芎、赤芍、丹參、紅花、乳香、沒藥、澤蘭、全蝎、地龍、蜈蚣、雞血藤等。臨床上活血化瘀中藥應(yīng)用廣泛，其中有的能夠活血止血，有的能夠破血散瘀，作用強弱不一，具體應(yīng)用須根據(jù)辨證施治。這在張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中得到明顯體現(xiàn)，他運用扶正化瘀治虛勞、益氣活血治痿癥、補氣通絡(luò)治痹癥、解毒化瘀治癰腫、化瘀消痰治瘰疬、活血通絡(luò)治癥積、行氣活血治郁癥等，現(xiàn)在在心腦血管疾病、腫瘤、婦科疾病、風(fēng)濕病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病等治療上都有更進一步的延伸?；钛鲋兴幠軌蚴杞钔ńj(luò)破癥散結(jié)、抗炎消腫、止痛生新等，現(xiàn)代藥理研究證實，該類藥物可擴張血管口徑，增加血流量，改善微循環(huán)和血液流變學(xué)，降低微血管內(nèi)血細胞的聚集，消除水腫和滲出，促進炎癥的消退及增生病變的軟化和吸收，改善機體免疫功能等，同時能夠影響多種細胞成分從而改善局部結(jié)締組織的炎癥和纖維化。更為深入的研究表明，該類藥物可以促進能量代謝、清除自由基、降低膜通透性、減輕鈣超載、減輕白細胞的損傷作用、抗凋亡、影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、影響熱休克蛋白、影響 VEGF及其他多種細胞因子。黃清春等［1］對復(fù)方丹參注射液治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的作用機理做了進一步研究，發(fā)現(xiàn)其對 RA滑膜細胞分泌細胞因子(包括TNF，IL-10)、IL-6mRNA的表達、細胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等都有明顯的影響。

2 血瘀癥與血管內(nèi)皮損傷

中醫(yī)認(rèn)為血瘀是體內(nèi)血液停滯，不能正常循行于脈中，它既指積于體內(nèi)的離經(jīng)之血，又包括阻滯于血脈及臟腑內(nèi)運行不暢的血液。血瘀癥的發(fā)生與脈的功能障礙和自我調(diào)節(jié)紊亂密切相關(guān)。王清任云:“久病入絡(luò)為瘀”;《靈樞·經(jīng)脈》云:“脈不通則血不流”。血管內(nèi)皮是血管腔內(nèi)的一層半選擇性通透屏障，血管內(nèi)皮的完整及其功能的正常對維持血流的通暢具有重要意義。在某些因素的刺激下，血管內(nèi)皮功能失調(diào)和障礙，表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張功能下降、血管通透性增加、白細胞黏附，炎癥反應(yīng)等，從而導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血脂癥、腦卒中、皮下紫癲等。蔡欽朝等［2］研究了20例不同疾病的血瘀癥患者，其血一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)水平及NO/ET值較健康對照組都有明顯下降，揭示血管本身的內(nèi)分泌功能異?？赡苁茄霭Y發(fā)病的病理基礎(chǔ)之一;王奇等［3］研究結(jié)果表明，血瘀造型兔血漿 ET含量明顯升高，前列環(huán)素(PGI2)含量明顯降低，組織纖溶酶原激活物(t2PA)活性降低，纖溶酶原激活物抑制物(PAI)活性增強;陳國利等［4］發(fā)現(xiàn)血瘀癥血管內(nèi)皮細胞的屏障功能下降可能與血管內(nèi)皮細胞內(nèi)游離鈣濃度升高有關(guān)。大量的研究表明，血管內(nèi)皮損傷可能為血瘀癥的實質(zhì)。

3 活血化瘀對血管內(nèi)皮的保護作用

3.1 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的分泌功能

血管內(nèi)皮細胞可以合成多種血管活性物質(zhì)，從小分子氣體的NO到膚類大分子ET，對血管的舒縮功能與血液流動性有著不可替代的調(diào)節(jié)作用。NO是一種血管舒張因子，具有舒張血管、抑制血管平滑肌的增殖、抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。ET具有強大的收縮血管的作用，可調(diào)節(jié)局部血管的緊張度，參與血壓的調(diào)節(jié);促進血管平滑肌細胞的增殖，調(diào)節(jié)心臟的內(nèi)分泌和代謝功能。李衛(wèi)清等［5］發(fā)現(xiàn)冠心病患者ET水平偏高，NO水平偏低，治療后復(fù)方丹參滴丸組在心絞痛癥狀緩解及心肌改善同時，血管內(nèi)ET水平明顯減少，NO水平明顯提高，可能是通過促進血管內(nèi)皮的修復(fù)、改善血管內(nèi)皮功能、抑制ET的分泌、促進NO的釋放、降低血管的張力、改善冠脈供血來實現(xiàn)的。鄧春蕾等［6］研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以促進內(nèi)皮細胞分泌NO。孫宜萍等［7］70例原發(fā)性高血壓患者發(fā)現(xiàn)，紅花組治療后血漿ET明顯下降。以上研究表明活血化瘀藥可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮分泌NO和ET的水平。許多器官和組織都有局部的腎素Ⅱ血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，可自身合成腎素和血管緊張素。血管內(nèi)皮也有自身的RAS，參與局部血流和血管緊張性的調(diào)節(jié)，促進平滑肌的生長和代謝。王志華等［8］對60例高血壓患者觀察發(fā)現(xiàn)雷氏丹參片可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮獨立的RAS系統(tǒng)，通過減少對血管緊張素Ⅱ受體的刺激，抑制兒茶酚胺分泌作用。

3.2 抗氧化損傷

自由基產(chǎn)生和消除的平衡，是保持血管內(nèi)皮功能完整的重要條件之一。當(dāng)氧自由基的產(chǎn)生和消除失衡，過多生成的氧自由基既可直接損傷血管內(nèi)皮，也可通過加速低密度脂蛋白(LDL)氧化形成氧化低密度脂蛋白(oxLDL)。LDL被氧化修飾時，其核心的多不飽和酸在氧自由基作用下生成脂類自由基，并產(chǎn)生過多的過氧化脂質(zhì)，因而引起(VECs)變形、壞死、脫落。莊小梅［9］研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者降壓的同時加用活血化瘀方，能顯著降低血漿脂質(zhì)過氧化物(LOP)和升高超氧化物歧化酶(SOD)，改善氧自由基代謝紊亂。藥理研究表明:丹參具有明顯的自由基清除和拮抗LDL氧化的作用，認(rèn)為該藥不僅能夠調(diào)節(jié)血脂，而且還具有抗脂質(zhì)氧化作用。嚴(yán)曉紅等［10］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸有抗氧化和清除自由基的作用，能拮抗oxLDL使內(nèi)分泌NO下降及細胞黏附分子21(ICAM21)表達升高，促進正常內(nèi)皮細胞分泌NO，抑制ICMA21的表達。

3.3 平衡血管內(nèi)皮的通透性

血管內(nèi)皮作為血管壁和血流之間的屏障，具有選擇性通透功能，當(dāng)屏障功能減弱時，血液中的脂質(zhì)易滲入血管壁，造成血管的粥樣硬化。楊海賢等［11］觀察內(nèi)毒素休克大鼠模型灌服活血化瘀藥后肺微血管超微結(jié)構(gòu)顯著好轉(zhuǎn)，絕大多數(shù)內(nèi)皮細胞水腫減輕，線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)略擴張，肺微血管通透性指數(shù)(PM PI)和循環(huán)內(nèi)皮細胞(CEC)數(shù)量較模型組均有明顯的增加，說明活血化瘀藥可以改善血管的通透性。吳大正等［12］應(yīng)用血管內(nèi)皮細胞單層通透性測量方法，觀察水蛭素對凝血酶造成的血管內(nèi)皮損傷的改善作用。結(jié)果顯示水蛭素抑制凝血酶所致的血管內(nèi)皮通透性增高。

3.4 對凝血和纖溶作用的影響

內(nèi)皮細胞能合成兩種不同的纖溶酶原活化物—尿激酶型纖溶酶原活化物(uPA)和組織型纖溶酶原激活劑(t2PA)，uPA特異性差，t2PA對纖維蛋白有較高的親和力，tPA能激活纖溶酶原，在局部發(fā)揮纖溶作用，溶解血栓。另一方面內(nèi)皮細胞具有纖溶酶原激活的作用，同時釋放纖溶酶原抑制劑。兩者保持動態(tài)平衡，防止纖維蛋白過度溶解。趙劍宏等〔13〕觀察活血化瘀藥對血管內(nèi)皮功能的影響，實驗結(jié)果顯示:活血化瘀藥使模型組大鼠的血管內(nèi)皮纖溶功能增強，升高t2PA活性，降低PAI活性，使活性型t2PA的百分比升高，但PAI工活性尚未恢復(fù)至正常水平，提示該藥有一定的恢復(fù)纖溶和增強抗栓作用。劉曉穎等〔14〕在實驗中發(fā)現(xiàn):水蛭家兔實驗性動脈粥樣硬化(AS)形成中能使血漿PGI2水平明顯升高，使血栓素 A2(TXA2)水平明顯下降，兩者比值(TXA2/PGI2)明顯下降，促使血栓消散達到抗AS的目的。

3.5 調(diào)節(jié)基因表達

現(xiàn)代研究表明，缺氧時能減低內(nèi)皮細胞內(nèi)皮氧化氮合酶(eNOS)mRNA的轉(zhuǎn)錄效率，降低eNOSmRNA的穩(wěn)定性和半衰期，同時提高內(nèi)皮細胞內(nèi)皮素21(ET21)mRNA轉(zhuǎn)錄效率。謝梅林〔15〕等采用原位雜交和 RT2PCR方法，觀察消瘀片治療16周動脈粥樣硬化兔后對血管壁組織ET21mRNA和eNOSmRNA表達的影響，結(jié)果顯示:粥樣硬化組的 ET21mRNA和iNOSmRNA表達較多，而 eNOSmRNA表達較少。使用消瘀片后，動脈壁組織中 eNOSmRNA表達增加。謝錦全等［16］發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯能增強經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)(PT2CA)后再狹窄的新西蘭兔模型的動脈內(nèi)皮超氧化酶歧化酶21(SOD21)基因表達，改善缺血再灌注的供氧，同時抑制血小板衍化生長因子受體(PDGFR)mRNA表達，控制病理性增生。

4 活血化瘀可促進血管的新生內(nèi)皮細胞是血管新生過程的靶細胞

周圍血管內(nèi)皮細胞的完整性對血管新生過程有非常重要的影響。活血化瘀藥可以通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的功能和改善血管周圍環(huán)境，促進血管新生，達到修復(fù)組織的作用。孟君等［17］通過對46例急性心梗患者隨機分組治療探討復(fù)方心痛膠囊(紅參、三七、大黃、川芎、地龍、枳殼等組成)對急性心?；颊哐軆?nèi)皮生長因子(VEGF)表達的影響。結(jié)果兩組患者血清V EGF水平在1周后存在統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為心脈通膠囊可能具有誘導(dǎo)新生血管形成、增加側(cè)支血管形成、改善梗塞區(qū)血流供應(yīng)的作用。其機制為通過抗脂質(zhì)過氧化損傷，調(diào)節(jié)血管活化因子代謝，促進VEGF表達來有效地恢復(fù)心肌供血，增強心肌耐缺氧的能力，防止氧自由基損傷。王林楊等［18］應(yīng)用復(fù)黃生肌愈創(chuàng)油膏作用于大鼠背面全層皮膚缺損以及使用醋酸氫化可的松復(fù)制慢性難愈性創(chuàng)面模型，結(jié)果使局部組織毛細血管通透性及創(chuàng)面中點血流值明顯提高。病理形態(tài)學(xué)發(fā)現(xiàn)新生毛細血管數(shù)量較多，提示化瘀藥能刺激創(chuàng)面新生血管形成，改善創(chuàng)面血供及組織血液灌注量。

5 問題與展望

臨床和實驗研究證明活血化瘀對血管內(nèi)皮的內(nèi)分泌功能、通透性、氧化損傷、凝血和纖溶系統(tǒng)以及基因表達等方面都有調(diào)節(jié)作用，而且這類研究日益增多進展迅速，但總括起來看缺乏定量化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化的研究。我們應(yīng)采用多系統(tǒng)多靶點綜合研究活血化瘀藥對血管內(nèi)皮的微觀變化的物質(zhì)基礎(chǔ)，并法深入探討和研究，探尋新配方活血化瘀中藥對血管內(nèi)皮細胞損傷和臨床經(jīng)驗，對幾千年來臨床實踐的結(jié)晶新劑型，努力開發(fā)新藥推向臨床，這將成為未來發(fā)展的方向。

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