丹紅注射液對急性腦梗死患者療效及血清MMP－9的影響

郭 銳 趙高峰 封 臻 郝麗麗

鄭州市中醫(yī)院腦病一科 鄭州 450007

腦缺血后腦組織局部過度的炎癥反應(yīng)是造成腦損傷的主要原因之一，阻斷腦缺血后的炎癥級聯(lián)反應(yīng)是改善缺血后腦損傷的策略。實驗研究表明［1］，丹紅注射液可抑制血小板的活化，減少GPⅡb／Ⅲa受體的激活，從而減少血小板聚集，有效改善腦血流。還有實驗結(jié)果顯示［2－3］，丹紅注射液可顯著降低血清hs－CRP水平，可能因直接抑制了血管壁的炎癥反應(yīng) 。但丹紅注射液對血清基質(zhì)金屬蛋白酶－9的影響尚不清楚。本研究旨在觀察丹紅注射液對腦梗死患者炎癥標(biāo)志物基質(zhì)金屬蛋白酶－9（matrix metalloproteinase－9，MMP－9）水平的影響，并探討丹紅注射液對急性腦梗死患者的療效及其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 自2006－02～2009－06我科收集的40例腦梗死患者，均為發(fā)病48h內(nèi)入院。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合1995年全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，經(jīng)頭CT或頭MRI證實診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥80歲；心腎功能不全或肝臟疾??；凝血功能障礙；患各種急慢性炎癥、腫瘤或免役系統(tǒng)疾病者；應(yīng)用炎癥抑制劑或免疫抑制劑者。符合標(biāo)準(zhǔn)患者40例，采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為對照組和丹紅注射液組，丹紅注射液組20例，其中男12例，女8例，年齡45～79歲，平均（61.72±12.38）歲，發(fā)病時間（1.24±0.38）d，頸動脈彩色超聲示動脈粥樣硬化斑塊或（和）狹窄17例，高血壓病史16例，糖尿病史5例，高脂血癥史5例。對照組20例，男13例，女7例，年齡45～79歲，平均（62.54±11.86）歲，發(fā)病時間（1.37±0.25）d，頸動脈彩色超聲示動脈粥樣硬化斑塊或（和）狹窄16例，高血壓病史14例，糖尿病史6例，高脂血癥史6例。2組年齡、性別、是否有高血壓病、糖尿病、高脂血癥、頸動脈斑塊或（和）狹窄、發(fā)病時間等一般臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 研究方法 采用隨機單盲對照的方法研究。根據(jù)治療方案的不同將患者分為對照組及治療組（丹紅注射液組）。治療組：采用丹紅注射液 （倍通，濟南步長制藥有限公司生產(chǎn)，批號：071248）40mL加入5%葡萄糖或生理鹽水250 mL，1次／d靜滴；對照組用復(fù)方丹參注射液40mL加入5%葡萄糖或生理鹽水250mL，1次／d靜滴。余基礎(chǔ)治療相同。14d為1個療程。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)及神經(jīng)功能評分

1.3.1 血液檢查：2組患者分別于第1天（治療前）、治療后14d，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清 MMP－9水平（上海產(chǎn)511酶標(biāo)分析儀進行分析，試劑盒購于武漢博士德生物工程有限公司）。

1.3.2 神經(jīng)功能缺損程度評分：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（Natinal Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）及日常生活活動量表Barthel指數(shù)（Barthel Index，BI）的評分標(biāo)準(zhǔn)，對2組患者于入院時及2周時進行神經(jīng)功能缺損評分。

1.3.3 不良反應(yīng)：觀察在治療過程中是否出現(xiàn)過敏或出血等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的樣本間差別采用t檢驗。樣本的構(gòu)成比采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 丹紅注射液對血清 MMP－9水平和神經(jīng)功能缺損程度評分的影響 各組入院時神經(jīng)功能缺失程度評分與2周后相比，差異有顯著性（P＜0.01），丹紅注射液組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。治療后2組血清 MMP－9水平下降，與對照組相比，丹紅注射液組下降更明顯（P＜0.05）。

表1 各組不同時期血清MMP－9水平（pg／ml）及神經(jīng)功能缺失程度評分 （）

表1 各組不同時期血清MMP－9水平（pg／ml）及神經(jīng)功能缺失程度評分 （）

注：與治療前相比，△P＜0.01；與對照組相比，*P＜0.05

組別 治療前治療后MMP9－1 NIHSS1 BI1 MMP9－2 NIHSS2 BI2對照組 310.25±24.98 10.50±2.91 66.75±10.67 220.12±16.57△ 4.15±2.09△ 76.75±8.56△丹紅注射液組 310.91±20.42 10.10±2.83 70.00±9.46 190.25±14.78*△ 6.35±3.18*△ 89.50±10.1*△

2.2 不良反應(yīng) 丹紅注射液組患者有2例在輸注過程中出現(xiàn)面紅、心悸，考慮與靜滴速度過快有關(guān)，慢滴后癥狀消失。

3 討論

再灌注損傷在腦缺血損傷中起著重要作用，腦缺血后釋放大量的興奮性氨基酸，介導(dǎo) Na＋、Ca2＋、H2O大量內(nèi)流，造成細胞毒性腦水腫并激發(fā)一系列瀑布樣病理生理過程：炎癥遞質(zhì)釋放，大量自由基生成，損傷血管內(nèi)皮，通過蛋白激酶激活、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)破壞細胞膜以及細胞器膜，使細胞發(fā)生水腫、破壞線粒體引起能量衰竭，神經(jīng)元細胞壞死，神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能的損傷、壞死［5］，使神經(jīng)功能喪失。蛋白滲出微血管外產(chǎn)生血管源性腦水腫，主要是由于病灶局部腦組織間液中Ca2＋、H＋、K＋、腺苷的升高；血管內(nèi)皮細胞釋放的血管活性因子如ET、TXA2；機體產(chǎn)生的炎癥遞質(zhì)共同導(dǎo)致血管進一步收縮、血管阻力及血腦屏障通透性增加，發(fā)生腦水腫、腦組織能量耗竭、興奮性氨基酸釋放等一系列級聯(lián)反應(yīng)進一步加重腦損傷壞死［6－7］。

MMP－9是明膠酶的一種，主要由中性粒細胞和巨噬細胞合成與分泌，以前酶原（78～82KD的形式合成，并以無活性酶原形式分泌，在體內(nèi)主要參與降解細胞外基質(zhì) （extracellular matrix，ECM）所需的鋅依賴性酶；ECM與細胞和組織的結(jié)構(gòu)完整性有關(guān)；是維持血管壁功能的重要結(jié)構(gòu)。研究證實，在腦組織中MMP－9主要由腦血管內(nèi)皮細胞合成，近年發(fā)現(xiàn)星形細胞小膠質(zhì)細胞及浸潤的中性粒細胞也能達到MMP－9。在腦缺血再灌注后缺血周邊區(qū)血管內(nèi)皮細胞、中性粒細胞內(nèi)可檢測到 MMP－9表達，且 MMP－9的表達與血腦屏障的通透性增加一致［8－9］。研究還發(fā)現(xiàn) MMP－9與腦缺血和缺血再灌注、頸動脈斑塊［8］關(guān)系密切；且與梗死體積呈正相 關(guān)［10－11］

丹紅注射液主要由丹參和紅花兩種藥效成分組成，其有效成分有丹參酮、丹參酚酸、紅花黃色素，有較強的抗血小板聚集和降低血液黏滯度的作用。其藥理機制包括：抑制磷酸二酯酶，升高紅細胞、血小板環(huán)磷腺苷濃度，抑制血小板過度激活，減少血小板黏附、聚集，增強紅細胞的變形能力；顯著降低血漿血栓素B2（TXB2）水平，提高纖維蛋白的溶解活性，抑制血栓形成；興奮前列環(huán)素合成酶活性，使前列環(huán)素生成增多，擴張外周血管；消除氧自由基，拮抗Ca2＋內(nèi)流，抑制脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定細胞膜功能［12－13］

本研究結(jié)果顯示，對急性期腦梗死患者，與傳統(tǒng)藥物丹參相比，丹紅注射液可使腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損評分明顯好轉(zhuǎn)（P＜0.05）。在治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可見丹紅注射液治療急性腦梗死安全性好，療效確切，具有臨床使用價值。

此外，本研究結(jié)果顯示，丹紅注射液治療后血清 MMP－9水平及神經(jīng)功能缺損評分較低，臨床療效優(yōu)于對照組，其原因可能歸因于丹紅注射液對血小板黏附、聚集的抑制；對外周血管的擴張以及對氧自由基的清除和脂質(zhì)過氧化的抑制作用，從而改善微循環(huán)，增加梗死區(qū)及其周圍半暗帶血液供應(yīng)，增加腦血流量和供氧量，促進神經(jīng)細胞功能恢復(fù)。

此外，由于丹紅注射液治療組血清MMP－9水平較對照組明顯降低，推測直接抑制腦梗死后的炎癥反應(yīng)可能是丹紅注射液發(fā)揮腦保護作用的機制之一。由于本組患者例數(shù)少，觀察時間短，需要大規(guī)?；蚧A(chǔ)研究證實此結(jié)論。

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