酒渣鼻治療進(jìn)展

酒渣鼻是因血管舒縮神經(jīng)機(jī)能失調(diào)引起的一種慢性皮膚病。其發(fā)病機(jī)理仍然不清，可能與局部血管舒縮神經(jīng)失調(diào)，導(dǎo)致毛細(xì)血管長(zhǎng)期擴(kuò)張有關(guān)，毛囊蟲及局部反復(fù)感染是發(fā)病的重要因素之一。此外，嗜酒、辛辣刺激、高溫及寒冷刺激、情緒激動(dòng)、內(nèi)分泌障礙等均可促使發(fā)病。臨床表現(xiàn)為顏面中部皮膚潮紅，伴發(fā)丘疹、膿皰及毛細(xì)血管擴(kuò)張。酒渣鼻可分為四種亞型(紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、贅生型、眼型)，另有兩種變異型(肉芽腫型酒渣鼻、爆發(fā)型酒渣鼻)，本文就酒渣鼻的治療進(jìn)展綜述如下。

1口服藥物治療

1.1 四環(huán)素類:四環(huán)素類是治療酒渣鼻最有效的抗生素，可降低中性粒細(xì)胞的趨化反應(yīng)，一般認(rèn)為其療效應(yīng)在于抗炎活性而不是抗菌活性。四環(huán)素類為抑菌抗生素，具有廣譜抗菌作用，且對(duì)促炎細(xì)胞因子如IL-1和TNFα產(chǎn)生下調(diào)作用，并對(duì)中性粒細(xì)胞趨化性、NO產(chǎn)生、活性氧簇(ROS)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)均有抑制作用，通過調(diào)控上述炎癥反應(yīng)通路而減低炎癥反應(yīng)來治療酒渣鼻。四環(huán)素療效稍遜于多西環(huán)素或米諾環(huán)素，而后兩者療效相當(dāng)。通常推薦多西環(huán)素或米諾環(huán)素治療起始量為100mg/天，持續(xù)2～4周。常規(guī)口服用藥控制病情后，逐漸減量至最小有效維持量，并維持?jǐn)?shù)月。長(zhǎng)期使用四環(huán)素類藥物應(yīng)注意其不良反應(yīng)和細(xì)菌耐藥。鹽酸多西環(huán)素常規(guī)劑量為100～200mg/天，但其抗炎劑量為20mg，2次/天，用于酒渣鼻等局部感染，用藥療程可達(dá)12個(gè)月，由于其副作用小、耐藥少，是四環(huán)素類中唯一可長(zhǎng)期給藥的品種。腎功能損害時(shí)，藥物從胃腸道排泄增加而成為主要清除途徑，故亦適用于腎功能損害患者。已有多項(xiàng)研究證明，20mg低劑量為抗感染閾下濃度，可減少不良反應(yīng)及耐藥性，由于小劑量有抗炎作用，亦對(duì)酒渣鼻有效[1]，且用藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)9～18個(gè)月，其體內(nèi)濃度仍不具抗菌活性，其抗炎癥細(xì)胞趨化作用明顯，還可清除ROS和抑制MMP釋放，對(duì)MMP2和MMP9的抑制作用尤強(qiáng)，并阻止其對(duì)毛細(xì)血管基底膜的破壞作用。臨床中筆者應(yīng)用鹽酸多西環(huán)素腸溶膠囊[商品名永喜，永信藥品工業(yè)(昆山)有限公司生產(chǎn)]100mg，2次/天，待酒渣鼻臨床癥狀得以控制后，逐漸減量至最小有效維持量，并維持?jǐn)?shù)月，效果令人滿意。多西環(huán)素控釋新制劑即為低劑量制劑，可長(zhǎng)期服用。

1.2 大環(huán)內(nèi)酯類:紅霉素是治療丘疹膿皰型酒渣鼻的有效藥物，但缺點(diǎn)是胃腸道不良反應(yīng)明顯，多用于四環(huán)素不耐受者或孕婦等四環(huán)素禁用患者?？死顾亍⑵婷顾氐却蟓h(huán)內(nèi)酯類的作用更強(qiáng)，不良反應(yīng)率更低。用克拉霉素治療患者所需時(shí)間明顯低于多西環(huán)素。Akhyani等[2]報(bào)道阿奇霉素和多西環(huán)素治療酒渣鼻，兩者療效相當(dāng)。也有研究表明，阿奇霉素250mg，3次/周治療中重度酒渣鼻有效且安全[3]，阿奇霉素用藥3個(gè)月對(duì)炎癥損害的有效率達(dá)89%[4]。

1.3 甲硝唑:甲硝唑治療酒渣鼻療效與四環(huán)素類藥物相近[5]，推薦劑量是250～1000mg/天，維持10～14天。甲硝唑治療酒渣鼻有效，但偶可引起癲癇發(fā)作和周圍神經(jīng)病變，用藥期間應(yīng)禁酒以防發(fā)生“戒酒硫樣反應(yīng)”及頭痛等?？诜紫踹虿⑽幢籉DA批準(zhǔn)用于治療酒渣鼻，由于其系統(tǒng)性不良反應(yīng)和毒性，限制甲硝唑的長(zhǎng)期使用。

1.4 異維A酸:由于可縮小皮脂腺組織、抑制皮脂腺活性、減少皮脂分泌、減輕上皮細(xì)胞角化及毛囊皮脂腺口的角質(zhì)栓塞和抑制痤瘡桿菌作用，異維A酸是對(duì)多種類型酒渣鼻均有效的少數(shù)藥物之一。嚴(yán)重的炎癥性酒渣鼻可能需要異維A酸治療，同樣可用于肉芽腫型酒渣鼻、鼻贅型酒渣鼻、革蘭陰性酒渣鼻和爆發(fā)型酒渣鼻的治療。丘疹膿皰型酒渣鼻患者服用0.2～0.5mg/kg/天即可收到較好療效。用藥后丘疹和膿皰減少、紅斑和腫塊反應(yīng)減輕，由于其對(duì)皮脂腺的抑制作用，尤適用于肥大性酒渣鼻。一些臨床試驗(yàn)已經(jīng)驗(yàn)證小劑量異維A酸治療酒渣鼻的有效性和安全性[6]。573名Ⅱ、Ⅲ亞型酒渣鼻患者，分別給予0.1、0.3、0.5 mg/kg/天異維A酸、100mg/天多西環(huán)素口服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.3 mg/kg異維A酸療效最顯著，較多西環(huán)素的皮損消退率相當(dāng)(90% vs 83%)。通常療程6個(gè)月，如果病情需要，可以延長(zhǎng)，不良反應(yīng)輕微且可耐受。異維A酸口服吸收迅速，約3h達(dá)血藥濃度峰值，半衰期10～20h，主要在肝或腸壁代謝。原形及代謝物可進(jìn)入肝腸循環(huán)，分別經(jīng)糞便和尿排出。但本品口服生物利用度低，餐后服藥可增加吸收。

1.5中醫(yī)中藥[7]:肺經(jīng)血熱證:相當(dāng)于紅斑型，伴有面部潮紅，苔薄舌尖紅，脈細(xì)數(shù)等，治療宜清肺涼血、散瘀祛斑。方藥:生地、桑白皮、玄參、連翹、黃芩、白花舌草、丹皮、麥冬和當(dāng)歸;脾胃濕熱證:相當(dāng)于丘疹型，多有膿皰、便干、腹脹、苔黃膩、舌紅、脈滑數(shù)等，治療宜清熱利濕，瀉火解毒。方藥:黃柏、玄參、野菊花、生薏米、生大黃、澤瀉、車前子、虎杖和六一散;肝膽血瘀證:相當(dāng)于鼻贅型，多有情緒激動(dòng)、易怒、兩肋脹痛、苔薄舌紫、脈澀數(shù)等，治宜舒肝利膽、活血化瘀。方藥:柴胡、白芍、龍膽草、梔子、當(dāng)歸、桃仁、紅花、白花蛇舌草、丹參、海藻和昆布。

1.6其他:氨苯砜可用于嚴(yán)重和難治性酒渣鼻的治療，尤其適用于有異維A酸禁忌證的患者。另外，臨床研究已證實(shí)，有許多藥物如血管收縮劑、情感刺激調(diào)節(jié)藥物均可用于治療面紅反應(yīng)。納多洛爾、納洛酮、昂丹司瓊、阿司匹林和5-羥色胺重吸收抑制劑均被用于個(gè)案治療，尚無循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[8]。

2外用藥物治療

2.1 甲硝唑:甲硝唑用于治療丘疹膿皰型酒渣鼻的機(jī)制可能在于其抗炎和免疫抑制作用，通過下調(diào)白細(xì)胞的趨化活性，抑制肉芽腫形成及細(xì)胞免疫而減輕炎癥反應(yīng)，每天一次1.0%甲硝唑?qū)圃侵委熓怯行医?jīng)濟(jì)的[9]。一項(xiàng)開放性研究顯示，對(duì)有嚴(yán)重紅斑和許多丘疹、膿皰和對(duì)口服抗生素和局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o效的患者，應(yīng)用0.75%甲硝唑凝膠，2次/天，結(jié)果炎性皮損明顯降低[10]。Conde等[11]分析medline上數(shù)據(jù)得出，1.0%甲硝唑外用，2次/天與口服四環(huán)素250mg，2次/天療效相當(dāng)，1.0%及0.75%甲硝唑外用對(duì)酒渣鼻均有效，維持治療可減少?gòu)?fù)發(fā)率。

2.2 過氧苯甲酰:過氧苯甲?？杀黄つw角蛋白中的半胱氨酸還原，釋放游離氧和苯甲酸，對(duì)毛囊蠕形螨和細(xì)菌有殺滅作用，減少游離脂肪酸，減輕其對(duì)毛囊的刺激和對(duì)毛囊壁的損傷，從而減輕毛囊周圍炎癥。過氧苯甲酰可以激發(fā)部分敏感患者紅斑和刺痛的加重。但研究表明，對(duì)于一些非敏感患者，可以快速消除紅斑、丘疹和膿皰。Leyden 等[12]通過隨機(jī)、雙盲、賦形劑對(duì)照試驗(yàn)，用5%過氧苯甲酰+1%克林霉素凝膠治療酒渣鼻患者12周后，結(jié)果療效明顯優(yōu)于賦形劑。此外，皮贅型酒渣鼻對(duì)于過氧苯甲酰治療反應(yīng)良好[10]。

2.3 壬二酸:壬二酸是天然飽和二羧酸，具有抗菌活性、促進(jìn)角質(zhì)正?；涂寡谆钚?，尤其是作用于活性氧的抗炎活性。已先后被美國(guó)、歐洲、加拿大等國(guó)相關(guān)部門批準(zhǔn)用于治療酒渣鼻。臨床試驗(yàn)表明，外用15%壬二酸凝膠治療輕中度丘疹膿皰型酒渣鼻，是安全有效的一線選擇用藥[13]。Frampton等[14]在多中心、隨機(jī)、雙盲研究中表明，在減少炎性皮損數(shù)目和紅斑嚴(yán)重程度方面，15%壬二酸凝膠2次/天，療效顯著，且優(yōu)于0.75%甲硝唑凝膠，在減少毛細(xì)血管擴(kuò)張方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但Wolf等[15]研究顯示外用15%壬二酸凝膠和1%甲硝唑凝膠治療酒渣鼻的療效相當(dāng)，另Thiboutot等[16]研究結(jié)果認(rèn)為1次/天和2次/天給藥同樣有效。總之，多項(xiàng)研究說明，壬二酸治療丘疹膿皰型酒渣鼻是安全有效的，具有良好的耐受性。

2.4 磺胺醋酰鈉/硫磺:磺胺醋酰鈉對(duì)毛囊蠕形螨和細(xì)菌有殺滅作用，硫磺與皮膚接觸后變成硫化氫及五硫磺酸，有殺菌、止癢、脫脂及促角質(zhì)形成作用?；前反柞ｂc和硫磺配合在治療酒渣鼻方面發(fā)揮了雙重作用，即局部治療和局部清潔作用。還可用來治療痤瘡、脂溢性皮炎，有洗劑、膏劑、凝膠及清潔劑[17]。多項(xiàng)研究顯示磺胺醋酰鈉/硫磺制劑對(duì)于丘疹膿皰型酒渣鼻具有有效性和耐受性，可用于疾病的活動(dòng)期和維持期[18]，磺胺過敏和腎病患者禁用。研究表明，在減少炎性皮損數(shù)目和紅斑方面，10%磺胺醋酰鈉和5%硫磺溶液聯(lián)合0.75%甲硝唑凝膠可以增強(qiáng)治療酒渣鼻的療效[19]。

2.5 抗生素:患者可外用紅霉素、克林霉素等藥物。有研究表明，外用克林霉素與口服四環(huán)素療效相當(dāng)，在膿皰性皮損消退方面甚至優(yōu)于四環(huán)素。McHugh等[20]外用2%阿奇霉素溶液治療酒渣鼻患者，2次/天，連續(xù)12周，結(jié)果炎性皮損數(shù)目大大減少。機(jī)制可能是阿奇霉素可引起中性粒細(xì)胞凋亡，抑制一些細(xì)胞因子的釋放來影響炎癥過程。

2.6 維A酸:真皮內(nèi)炎癥、彈力纖維和膠原纖維變性、皮膚脈管系統(tǒng)的改變是酒渣鼻的主要病理學(xué)特征。外用維A酸有助于真皮乳頭層和網(wǎng)狀層的結(jié)締組織重塑，并可減輕真皮炎癥浸潤(rùn)。在長(zhǎng)達(dá)數(shù)年外用維A酸治療上千例光老化患者中，未發(fā)現(xiàn)血管擴(kuò)張傾向的增加。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)維A酸對(duì)于人類皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子具有抑制作用[10]。理論上，外用維A酸可以治療酒渣鼻，但其可行性和療效仍需進(jìn)一步研究。

2.7他克莫司/匹克莫司:他克莫司是有強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)活性和抗炎活性的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。該藥物通過對(duì)鈣調(diào)磷酸酶抑制作用而抑制炎性細(xì)胞因子釋放。李雪莉等[21]報(bào)道研究顯示外用0.03%他克莫司軟膏對(duì)面部酒渣鼻不同皮損療效不一，對(duì)紅斑的療效較好(83.86%)，對(duì)炎性丘疹和膿皰型的療效較差(38.70%)。其作用機(jī)制是他克莫司可能與酒渣鼻的發(fā)病機(jī)制中T細(xì)胞功能障礙和肥大細(xì)胞脫顆粒共同起作用。匹克莫司也是一種具有抗炎活性的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，可抑制T細(xì)胞因子產(chǎn)生和組織肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)。它比他克莫司更具親脂性，故與皮膚有高度結(jié)合力。兩者都可治療酒渣鼻，尤其是糖皮質(zhì)激素誘發(fā)型酒渣鼻[22]。他克莫司和匹克莫司均可抑制T細(xì)胞活化，局部免疫和炎癥反應(yīng)的下調(diào)可能誘導(dǎo)蠕形螨的增殖。因而治療面部皮炎可能發(fā)生酒渣鼻樣毛囊蟲病。

2.8中藥治療[7] :取洋金花50g，75%酒精500mL浸泡3天，外搽患處，3次/天。

2.9其他:1%煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的還原型(NADH)具有抗氧化性能，可以直接成為一種抗氧化劑，能有效保護(hù)細(xì)胞核和細(xì)胞膜免受自由基損傷。局部應(yīng)用1%NADH可有效治療酒渣鼻。撲滅司林是一種抗寄生蟲藥，對(duì)毛囊蠕形螨有殺滅作用。治療丘疹膿皰型酒渣鼻患者，5%撲滅司林霜?dú)缑胰湫悟齼?yōu)于0.75%甲硝唑凝膠，在改善紅斑、丘疹方面，兩者療效相同。

3激光治療

利用光熱誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增生，或內(nèi)皮的損傷導(dǎo)致細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和熱休克蛋白的激活作用機(jī)制用來治療酒渣鼻，酒渣鼻的激光治療不僅局限于毛細(xì)血管擴(kuò)張，亦包括受損真皮結(jié)締組織的再建和重塑以及表皮屏障的完善[10]。劉梅等[23]報(bào)道利用選擇性光熱作用于血管內(nèi)氧合血紅蛋白，能量被傳遞到周圍血管壁，導(dǎo)致選擇性血管內(nèi)和血管周圍的凝固性壞死，而對(duì)周圍正常組織損傷很小，一般不引起炎癥后色素沉著及色素脫失的作用原理，應(yīng)用具有最適脈沖技術(shù)(optimal pulse technology，OPT)的新型強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light，IPL)治療85例酒渣鼻患者，每3周治療1次，4次為1個(gè)療程。結(jié)果顯示紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型與丘疹膿皰型酒渣鼻療效相當(dāng)，具有OPT的新型IPL治療安全、無創(chuàng)，療效好，且不易復(fù)發(fā)。

4 手術(shù)療法[24]

毛細(xì)血管擴(kuò)張期可用多鋒刀在血管擴(kuò)張?zhí)幮薪徊媲懈钚g(shù)，以切斷擴(kuò)張的血管為度;鼻贅期患者，在多鋒刀切割的基礎(chǔ)上施行磨削術(shù)，以去除增生的贅生組織，使鼻外形大致恢復(fù)正常。手術(shù)時(shí)，應(yīng)對(duì)照患者發(fā)病前的面部照片，以免去除過多或不足。另外，鼻部血液供應(yīng)豐富，鼻贅組織脆，應(yīng)注意手術(shù)時(shí)出血可能較多。

5 小結(jié)

酒渣鼻治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，只要合理選擇治療方案可取得滿意效果。隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，治療酒渣鼻的方法也會(huì)越來越多，但不管選用哪種方法，都要遵從個(gè)體化原則，根據(jù)患者的分型和具體情況，合理制定治療方案，提高患者的依從性，最終達(dá)到治療的理想效果。

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[收稿日期]2010-02-24 [修回日期]2010-04-06

編輯/李陽利

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