從治療性血管新生到穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

自從Folkman提出血管生長(zhǎng)與腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)的30多年來(lái)，一些具有抗血管生長(zhǎng)作用的藥物已經(jīng)被用于臨床治療腫瘤，還有不少正處于臨床發(fā)展階段。但是，臨床試驗(yàn)顯示的抗腫瘤療效并不如臨床前研究所預(yù)期的那么理想?？寡苌L(zhǎng)治療的臨床應(yīng)用看來(lái)要比原先想象的更為復(fù)雜。問(wèn)題在于，腫瘤可以產(chǎn)生多種促進(jìn)血管生長(zhǎng)的因子，而不同發(fā)展階段的腫瘤可能依賴不同的血管生長(zhǎng)因子來(lái)獲得血供。因此，阻斷單一的血管生長(zhǎng)因子可能對(duì)腫瘤生長(zhǎng)影響作用并不恒定?，F(xiàn)今對(duì)腫瘤治療中靶向抗血管生長(zhǎng)藥物的研究包括：一方面進(jìn)一步闡明調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)的基本機(jī)制；另一方面是采用輔助給藥(血管生長(zhǎng)抑制因子)和不同抗血管生長(zhǎng)抑制劑的聯(lián)合給藥，希望達(dá)到對(duì)腫瘤血管生長(zhǎng)更全面的抑制。

這些經(jīng)驗(yàn)值得我們?cè)诠谛牟?缺血性心臟病)的促血管生長(zhǎng)治療研究中借鑒。單一促血管生長(zhǎng)因子(如VEGF、bFGF)的局部給藥在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中能有效地促進(jìn)缺血心肌的血管生長(zhǎng)，但其臨床應(yīng)用至今未能推廣，其中原因之一是臨床療效并非如預(yù)期顯著。在病理生理情況下，缺血心肌的血管新生同樣受到眾多因素在不同環(huán)節(jié)上的調(diào)節(jié)和影響，包括各種促血管生長(zhǎng)因子及其受體，以及血管生長(zhǎng)抑制因子等。中藥含有多種成分，我們的研究表明，在雞胚絨毛尿囊膜(CAM)篩選中顯示有促血管新生作用的一些中藥和復(fù)方能有效地促進(jìn)大鼠在體心梗模型中缺血心肌的血管新生，伴有局部VEGF及其受體的增多，以及血管生長(zhǎng)抑制因子的減少，提示它們對(duì)血管生長(zhǎng)的促進(jìn)作用并非通過(guò)單一途徑[t-S]。從這一點(diǎn)上來(lái)說(shuō)，中藥(單味或復(fù)方)的促血管新生是具有多靶點(diǎn)作用的，這是優(yōu)于用單一細(xì)胞因子蛋白或基因治療之處。中藥的這種多靶點(diǎn)作用有多強(qiáng)，有無(wú)生物學(xué)或臨床意義，是最重要的問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究的進(jìn)一步深入可能提供答案。這是藥物多靶點(diǎn)作用的第一層思考——分子水平的多靶點(diǎn)作用。

所謂藥物多靶點(diǎn)作用，可以有多種考慮。本來(lái)藥物進(jìn)入體內(nèi)都可以在不同部位發(fā)揮作用，而多靶點(diǎn)作用并非都是有益的。如他汀類藥物除了降低血中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C水平)，還有許多降脂以外的作用，對(duì)橫紋肌和肝臟可能產(chǎn)生損傷則是其有害作用。冠心病治療性血管新生一個(gè)令人擔(dān)憂的問(wèn)題是，給藥后血管生長(zhǎng)的促進(jìn)和促血管生長(zhǎng)因子的增多是否會(huì)通過(guò)缺血區(qū)血管新生的增加改善心肌缺血，但對(duì)體內(nèi)其它部位的病變卻造成不利作用，如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊趨于不穩(wěn)定和腫瘤的發(fā)展。在在體動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究中，我們采用紅景天甙和麝香保心丸作為具有促血管生長(zhǎng)藥物的代表，全身給藥，發(fā)現(xiàn)它們都能促進(jìn)缺血心肌的血管新生，增加局部VEGF的水平，而不增加甚至減少動(dòng)脈粥樣硬化病變部位和移植腫瘤部位的血管生長(zhǎng)和血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)。最初是在不同的動(dòng)物疾病模型中分別進(jìn)行研究，以后又在雙模型(同一動(dòng)物兼有心肌缺血和動(dòng)脈硬化)中進(jìn)行了觀察，均得到類似的結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)提示，我們所研究的這幾種中藥對(duì)不同部位的病變具有不同的作用。我們感興趣的是，即使在同一個(gè)體內(nèi)，不同病變(靶點(diǎn))對(duì)同一藥物的反應(yīng)(血管新生)如此不同，其機(jī)理何在?病變組織的反應(yīng)性是一個(gè)十分復(fù)雜的問(wèn)題。長(zhǎng)期以來(lái)，研究的難度之一是缺少具有臨床意義而又可精確度量的指標(biāo)，而藥物(尤其是中藥和天然藥物)對(duì)不同部位病變血管生長(zhǎng)作用和機(jī)理的研究可能提供了一個(gè)合適的例子。這是對(duì)藥物多靶點(diǎn)作用的第二層思考——器官水平的多靶點(diǎn)作用。我們還不能判斷這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義有多大，但至少可以認(rèn)為，某些中藥在整體條件下能顯示靈活的多器官保護(hù)作用，而這種作用并不如同它們?cè)谀骋痪植炕蝮w外環(huán)境中所顯示的那樣單一。如果進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究表明這些中藥確實(shí)具有促進(jìn)缺血心肌血管新生而又有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用，其臨床意義顯然值得進(jìn)一步研究。

臨床前研究都是在恒定的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行的，主要反映局部病變組織給藥后的變化。而臨床冠心病患者的冠脈血管生長(zhǎng)則更為復(fù)雜。一是冠脈結(jié)構(gòu)和功能的背景不一，因此對(duì)同一藥物的反應(yīng)也不同。二是影響治療反應(yīng)的全身性因素，包括患者的體質(zhì)、全身神經(jīng)體液因素等多種已知和未知的機(jī)制。傳統(tǒng)中醫(yī)的辨證論治根據(jù)患者的不同癥候施治，得到病情的改善，即綜合考慮了這些因素的結(jié)果。我們還沒(méi)有看到與癥候結(jié)合的血管新生治療研究，如果從多靶點(diǎn)治療的角度考慮，這應(yīng)該是中西醫(yī)結(jié)合治療性血管新生研究的第三個(gè)層次，也是研究難度最大的層次。

冠心病發(fā)病與遺傳和多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，冠心病發(fā)展的不同階段血管生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)因素既來(lái)自局部，又受制于全身。縱觀近年來(lái)，改善冠心病防治的手段遠(yuǎn)非單一，分久必合是必然趨勢(shì)，在這方面，中藥或其復(fù)方的價(jià)值的確值得深入研究。