甲型H1N1流感的抗病毒治療

2009年4月初，甲型H1N1流感開始在墨西哥和美國出現(xiàn)，2009年6月11日WHO將甲型H1N1流感大流行警告級別提升至6級，表明此次流感疫情已經(jīng)進入大流行階段，目前，甲型H1N1流感正在全球流行。此次疫情的病原為變異后的新型甲型H1N1流感病毒，該病毒包含有豬流感、禽流感和人流感三種流感病毒的基因片段。臨床上患者主要表現(xiàn)為流感樣癥狀，少數(shù)病例病可出現(xiàn)病毒性肺炎，出現(xiàn)并發(fā)癥，重者可致死亡。

進入2009年冬季以來，我國甲型H1N1流感疫情呈明顯上升趨勢，流感已在社區(qū)層面流行。為了提高臨床醫(yī)生對甲型H1N1流感的治療水平，促進臨床抗病毒治療的合理開展，本文結(jié)合美國疾病預(yù)防控制中心2009年11月公布的流感抗病毒建議，介紹甲型H1N1流感的抗病毒治療。

1 抗流感病毒藥物

目前，臨床用于抗流感病毒的藥物按作用機制可大致分為兩大類，一類作用于病毒表面的糖蛋白神經(jīng)氨酸酶，另一類作用于質(zhì)子通道M2蛋白。神經(jīng)氨酸酶抑制劑有兩種：奧司他韋(oseltamivir，達菲)和扎那米韋(zanamivir)，這兩種藥物對甲型和乙型流感病毒均有效。

奧司他韋的活性成份為磷酸奧司他韋，口服后經(jīng)肝臟和腸道酯酶迅速催化轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸，后者能夠競爭性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶的活性位點結(jié)合，是一種強效的高選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。神經(jīng)氨酸酶在病毒顆粒從被感染宿主細(xì)胞中釋放和病毒在人體內(nèi)傳播中起關(guān)鍵作用，奧司他韋通過干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。達菲于1999年被美國FDA批準(zhǔn)上市，在我國于2004年上市。奧司他韋有膠囊(有30mg、45mg、75mg三種規(guī)格)和口服懸濁液(12mg/mL)兩種劑型?？诜覞嵋盒枰洳?，使用前應(yīng)將其搖勻。

奧司他韋的耐受性好，成人中最常見的不良反應(yīng)包括惡心和嘔吐，惡心的發(fā)生率為10％，嘔吐的發(fā)生率為9％，兒童嘔吐的發(fā)生率為14％。惡心與嘔吐通常并不嚴(yán)重，多發(fā)生在治療的頭兩天內(nèi)。與食物同服有助于減少不良反應(yīng)?？诜覞嵋涸诠遣荒褪馨Y患者中可引起腹痛和腹瀉。奧司他韋可引起過敏反應(yīng)，如皮疹等，還可引起神經(jīng)精神癥狀，如幻覺、譫妄等，使用本藥應(yīng)注意觀察患者是否出現(xiàn)異常行為。其它不良反應(yīng)包括：頭痛、鼻衄及疲倦等。

扎那米韋通過抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶，從而改變流感病毒在感染細(xì)胞內(nèi)的聚集和釋放。美國FDA于1999年批準(zhǔn)用于7歲以上人群甲型和乙型流感的治療以及5歲以上人群預(yù)防性抗流感病毒治療，目前尚未批準(zhǔn)用于7歲以下兒童流感的治療。

扎那米韋為吸人粉霧劑，可誘導(dǎo)支氣管痙攣，不推薦應(yīng)用于具有潛在性肺疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病)的患者，對乳糖過敏者亦不應(yīng)使用扎那米韋。常見的不良反應(yīng)有：腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、鼻部不適、咳嗽以及耳鼻喉感染等。本藥可引起過敏反應(yīng)，此外還可引起神經(jīng)精神癥狀。

研發(fā)中的新型抗流感病毒藥物帕拉米韋(peramivir)已獲得美國FDA緊急使用授權(quán)，即某些甲型H1N1流感確診或疑似病例在某些情況下可接受帕拉米韋抗病毒治療。帕拉米韋為靜脈用神經(jīng)氨酸酶抑制劑，其有效性和安全性尚未建立，尚未獲得FDA批準(zhǔn)上市。

離子通道M2阻滯劑有金剛脘胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)兩種，這兩種藥物都是針對甲型流感病毒的藥物。其作用機理都是通過與M2蛋白結(jié)合，阻遏M2質(zhì)子通道，使宿主細(xì)胞中的流感病毒不能釋放出衣殼中的遺傳物質(zhì)，導(dǎo)致病毒不能在被感染的細(xì)胞中復(fù)制，也不能轉(zhuǎn)錄翻譯病毒蛋白。其中金剛脘胺已于1966年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療甲型流感，但不能用于孕婦。金剛乙胺于1993年被FDA批準(zhǔn)使用。

初步藥敏試驗表明，目前正在全球流行的甲型H1N1流感病毒對奧司他韋和扎那米韋敏感，而對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥，因此，治療甲型H1N1流感應(yīng)選用奧司他韋或扎那米韋。

盡管有報道認(rèn)為利巴韋林對流感可能具有治療作用，但目前認(rèn)為此藥不應(yīng)單藥用于治療甲型H1N1流感，此藥亦不能用于孕婦。另外，免疫球蛋白以及干擾素亦不建議用于治療甲型H1N1流感。

2 甲型H1N1流感的抗病毒治療

對于季節(jié)性流感，盡管治療指南建議使用抗病毒治療，但臨床醫(yī)生常認(rèn)為抗病毒治療作用不大而并不對患者進行抗病毒治療。隨機臨床研究顯示：對于季節(jié)性流感，在患者癥狀出現(xiàn)后48h內(nèi)開始給予抗病毒治療有助于縮短病程和減輕疾病嚴(yán)重程度。臨床觀察及上海市公共衛(wèi)生臨床中心2009年收治的甲型H1N1流感患者的治療經(jīng)驗表明：早期使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑抗病毒藥物有助于減少甲型H1N1流感的并發(fā)癥，縮短住院患者的住院時間和降低病死率。

目前尚無使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療流感住院患者的隨機臨床對照研究。一些臨床病例觀察研究表明奧司他韋有助于降低季節(jié)性流感住院患者的病死率。美國及墨西哥臨床觀察顯示：神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療可降低甲型H1N1流感住院患者疾病的嚴(yán)重程度和病死率。在流感癥狀出現(xiàn)后2d內(nèi)開始使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑的患者較2d之后再開始抗病毒治療的患者進入ICU治療或死亡的風(fēng)險更低。

甲型H1N1流感多表現(xiàn)為呼吸道自限性疾病，健康者感染甲型H1N1流感后，如未出現(xiàn)并發(fā)癥，絕大多數(shù)患者通常無需接受抗病毒治療。甲型H1N1流感疑似和確診患者出現(xiàn)重癥病例跡象時，不論其以前的健康狀況和年齡，均應(yīng)盡快進行抗病毒治療。在甲型H1N1流感患者中，部分患者易于出現(xiàn)并發(fā)癥而成為重癥病例，早期接受抗病毒治療對這部分患者極為重要。據(jù)調(diào)查，70％需要住院治療的甲型H1N1流感患者具有出現(xiàn)重癥病例的高危因素，這些高危因素包括：＜2歲的兒童、≥65歲的成人、孕婦與產(chǎn)后2wk內(nèi)的婦女、19歲以下需長期接受阿司匹林治療者以及具備以下疾病狀態(tài)者：慢性肺部(包括哮喘)、心血管(除高血壓)、腎臟、肝臟、血液系統(tǒng)疾病或代謝性疾病(包括糖尿病)；免疫抑制(包括HIV感染)。另外，2～4歲兒童較年長兒童也更易出現(xiàn)并發(fā)癥。

由于2歲以下的甲型H1N1流感兒童易于出現(xiàn)并發(fā)癥而需住院治療，因此，建議2歲以下兒童盡早接受抗病毒治療。2歲至65歲患者如無上述高危因素且病情較輕，并非一定需接受抗病毒治療。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病情來決定患者是否需要抗病毒治療。甲型H1N1流感患者，如出現(xiàn)下呼吸道感染表現(xiàn)或病情不斷惡化加重，應(yīng)盡早接受經(jīng)驗性抗病毒治療。65歲以上人群不易感染甲型H1N1流感病毒，但是一旦感染，則易于出現(xiàn)流感相關(guān)并發(fā)癥。

研究表明，病理性肥胖或肥胖者感染甲型H1N1流感病毒后入院和死亡的風(fēng)險增高。肥胖者常伴有其它疾病(如糖尿病、哮喘等)，因此，肥胖者感染甲型H1N1流感后易于出現(xiàn)并發(fā)癥。對于肥胖者，應(yīng)評估其是否存在潛在疾病，如存在高危因素或存在下呼吸道感染時應(yīng)盡早接受抗病毒治療。

目前甲型H1N1流感疫苗已經(jīng)應(yīng)用于臨床，由于疫苗的保護作用不可能為100％，接受過流感疫苗接種者并不能排除感染流感的可能。同樣，曾患過流感的患者仍有再次感染流感的可能。因此，接種過流感疫苗的患者一旦懷疑感染流感且需要抗病毒治療(如需要住院治療、重癥感染或具有出現(xiàn)流感相關(guān)并發(fā)癥高危因素)時應(yīng)盡快接受經(jīng)驗性抗病毒治療。

在抗病毒治療過程中病毒對奧司他韋產(chǎn)生耐藥的情況極為罕見。而奧司他韋耐藥病毒株(神經(jīng)氨酸酶具有H275Y突變)引起的甲型H1N1流感應(yīng)該使用扎那米韋進行治療，也可使用奧司他韋聯(lián)合金剛烷胺(或金剛乙胺)進行經(jīng)驗性抗病毒治療。

甲型H1N1流感抗病毒藥物的用法如下：1)奧司他韋：成人，75mg，bid。1歲以上兒童，≤15kg，30mg，bid；15～23b，45mg，bid；23～40kg，60mg，bid；＞40kg，75mg，bid。1歲以下兒童，≤3月，12mg，bid；3～5月，20mg，bid；6～11月，25mg，bid。2扎那米韋：成人，10mg，bid。7歲以上兒童，10mg，bid。甲型H1N1流感的抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)療程是5d，對于重癥患者可能需要延長抗病毒治療時間(如10d)，有些專家建議對于重癥患者應(yīng)增加奧司他韋的治療劑量(加倍，150mg，bid)。

多數(shù)甲型H1N1流感接受的是口服抗病毒藥物奧司他韋，但胃腸外給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑(扎那米韋、帕拉米韋)對部分病人可能有益。目前尚無臨床試驗對口服或靜脈用奧司他韋、吸人或靜脈用扎那米韋、靜脈用帕拉米韋以及這些抗病毒藥物與其它抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效進行研究。有必要對神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療甲型H1N1流感的有效性和安全性進行更為深入的研究，以確定神經(jīng)氨酸酶抑制劑治療甲型H1N1流感的最佳療程和劑量。

臨床實施甲型H1N1流感抗病毒治療時應(yīng)注意以下事項：

1)發(fā)病48h后仍應(yīng)抗病毒治療：盡管目前認(rèn)為流感發(fā)病后48h內(nèi)進行抗病毒治療療效最好，但研究顯示：對于需要住院治療的流感患者而言，發(fā)病48h后進行抗病毒治療對患者仍有益；對于門診患者而言，尤其是對于那些經(jīng)治療后病情未見好轉(zhuǎn)，有進展為重型病例可能的患者，發(fā)病48小時后進行抗病毒治療仍是必要的。

2)所有需要住院治療的甲型H1N1流感確診和疑似患者均應(yīng)接受抗病毒治療。輕癥患者，尤其是有進展為重癥患者或病情出現(xiàn)惡化、加重的患者均應(yīng)接受抗病毒治療。

3)沒有重癥流感高危因素的患者并非一定不需要接受抗病毒治療：盡管抗病毒治療主要建議用于有重癥流感高危因素的患者，但是，抗病毒治療對沒有高危因素的患者也是有益的。事實上，在因甲型H1N1流感并發(fā)癥住院的患者中，有40％的兒童和20％的成人并不存在重癥流感高危因素。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者病情來決定患者是否應(yīng)接受抗病毒治療。

4)抗病毒治療不應(yīng)在實驗室檢測確認(rèn)后才進行：早期抗病毒治療對患者更有利，一旦懷疑甲型H1N1流感，且認(rèn)為患者需要接受抗病毒治療，那么即使甲型H1N1流感病毒快速檢測結(jié)果為陰性，也應(yīng)盡快給予抗病毒治療。一些快速檢測方法可出現(xiàn)假陰性結(jié)果，更為精確的檢測方法常需1d以上的時間完成檢測，等待實驗室檢測結(jié)果常耽誤抗病毒治療的時機。

5)接受抗病毒治療的患者在治療后4d或更長時間內(nèi)體內(nèi)仍可排出病毒，因此，接受治療的患者仍有將疾病傳播給他人的可能。3預(yù)防性抗病毒治療

對于甲型H1N1流感密切接觸者，如具有出現(xiàn)并發(fā)癥高危因素，應(yīng)給予暴露后預(yù)防性抗病毒治療；衛(wèi)生工作人員如與甲型H1N1流感患者有無保護性接觸也應(yīng)接受預(yù)防性抗病毒治療。健康兒童和成人在社區(qū)、學(xué)校、軍營或其它場所出現(xiàn)的潛在性甲型H1N1流感暴露時無需接受預(yù)防性抗病毒治療，但注意隨訪暴露者是否出現(xiàn)流感癥狀。距離最后一次接觸時間超過48h也不建議進行預(yù)防性抗病毒治療。與非傳染期(甲型H1N1患者在發(fā)病前1d直至發(fā)病后7d可具有傳染性，年幼患者傳染期可能更長，傳染期通常是指發(fā)病前1d至發(fā)熱消失后24h之間的時間)甲型H1N1流感患者接觸時也無需接受預(yù)防性抗病毒治療。預(yù)防性抗病毒治療并不能完全預(yù)防流感的發(fā)生。預(yù)防性抗病毒治療應(yīng)選用奧司他韋或扎那米韋，從最后一次暴露后開始連續(xù)使用10d。對于流感暴露者應(yīng)注意評價是否出現(xiàn)了流感癥狀，一旦懷疑甲型H1N1流感，且具有抗病毒治療指針時應(yīng)盡早給予抗病毒治療。

預(yù)防性抗病毒治療的用法如下：1)奧司他韋：成人，75rng，qd。1歲以上兒童，≤15kg，30mg，qd；15～23kg，45mg，qd；23～40kg，60mg，qd；＞40kg，75mg，qd。1歲以下兒童，≤3月，不推薦使用；3～5月，20mg，qd；6～n月，25mg，qd。2)扎那米韋：成人，10nag，qd。5歲以上兒童，10mg，qd。

4 孕婦抗病毒治療

孕婦感染甲型H1N1流感后易于出現(xiàn)并發(fā)癥，常需要住院治療。奧司他韋和扎那米韋均屬于妊娠C類藥物。目前認(rèn)為孕婦感染甲型H1N1流感后應(yīng)盡快接受抗病毒治療，妊娠并不是使用奧司他韋和扎那米韋的禁忌癥。由于奧司他韋全身性抗病毒作用強，因此，孕婦應(yīng)首選奧司他韋抗病毒治療；而扎那米韋全身吸收有限，故通常建議預(yù)防性抗病毒治療首選扎那米韋。研究表明，產(chǎn)后2wk內(nèi)的產(chǎn)婦感染甲型H1N1流感后易出現(xiàn)并發(fā)癥，因此，產(chǎn)后2wk內(nèi)的產(chǎn)婦感染甲型H1N1流感也應(yīng)盡早給予抗病毒治療。