肝豆?fàn)詈俗冃?2例分析

[摘要] 目的 分析肝豆?fàn)詈俗冃?WD)患者臨床特點(diǎn)及誤診原因，提高對該病的認(rèn)識。方法 對22例WD患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 發(fā)病年齡越小，以肝臟損害為首發(fā)癥狀越常見，平均年齡12歲;以神經(jīng)損害為首發(fā)癥狀者，平均年齡17歲;以精神疾病為首發(fā)癥狀者，平均年齡21歲。結(jié)論 WD預(yù)后取決于早期診斷和綜合治療，并需終生維持。對WD認(rèn)識不足是誤診的主要原因。

[關(guān)鍵詞] 肝豆?fàn)詈俗冃?平均年齡;驅(qū)銅治療

[中圖分類號] R575.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1004-8650(2009)08-80-02

肝豆?fàn)詈俗冃?hepato lenticular degeneration，HLD)，又稱威爾遜病(wilson disease，WD)(1912)或(Westphal-Strumpell)， 假性硬化(Westphal-Strumpell psendosclerosis)。是銅代謝障礙導(dǎo)致腦基底節(jié)變性和肝功能損害的常染色體隱性遺傳病。本病發(fā)病機(jī)制迄今不清，據(jù)推測是由于WD基因突變，其編碼蛋白(ATP7B酶)發(fā)生改變，導(dǎo)致血清銅藍(lán)蛋白合成減少以及膽道排銅障礙，金屬銅在肝、腎、角膜等部位沉積[1]。主要病理改變是豆?fàn)詈俗冃约案斡不?，臨床表現(xiàn)進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、角膜色素環(huán)、肝硬化、精神癥狀及腎功能損害等。據(jù)稱本病患者總數(shù)約占世界人口的1/20萬，患病率為(0.5-3)/10萬。WD病在歐美國家罕見，我國較多見，國內(nèi)報(bào)道有家族史者占32%，絕大多數(shù)限于一代同胞發(fā)病或隔代遺傳，連續(xù)兩代發(fā)病罕見。臨床易誤診，國內(nèi)外大宗的文獻(xiàn)報(bào)道較少。本文總結(jié)了北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院1998年1月-2008年12月來診斷的22例肝豆?fàn)詈俗冃?WD)病例，旨在通過對WD患者臨床資料回顧性總結(jié)，分析WD的臨床特點(diǎn)，探討其合理的治療方式，減少誤診率，改善預(yù)后。

1對象與方法

1.1對象

選擇1998年1月-2008年12月在北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院住院治療的WD患者，共22例，年齡8-40歲，平均19歲，其中男13例(59.1%)，女9例(40.9%)。20例為本院診斷病例，2例為外院診斷轉(zhuǎn)診病例。

1.2方法

所有患者均符合WD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]:①肝病史或肝病征/錐體外系體征;②血清CP顯著降低或/及肝銅增高;③角膜K-F環(huán);④家族史。符合①②③或①②④為確診WD;符合①③④為很可能典型WD;符合②③④為很可能癥狀前WD;如符合4條中2條為可能的WD。全部患者按臨床癥狀特征分為僵直多動(dòng)型8例、強(qiáng)直-震顫型7例、震顫型4例、錐體外-皮質(zhì)型或錐體-偏癱型3例。血清銅藍(lán)蛋白測定、角膜銅色素環(huán)檢測、頭顱CT、B超、肝銅、肝腎功能檢測等。

2結(jié)果

2.1臨床特征

22例患者發(fā)病至就診2個(gè)月-3年，有家族史7例，且多為同胞;發(fā)病年齡越小，以肝臟損害為首發(fā)癥狀越常見，本組病例中有5例以肝臟疾病為主，平均年齡12歲，主要表現(xiàn)為乏力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、肝脾大、黃疸和上消化道出血等。2例以舞蹈病或小腦病變就診，平均年齡24歲。10歲以上以神經(jīng)精神損害多見，4例以神經(jīng)系統(tǒng)為主要癥狀，平均年齡17歲，表現(xiàn)為肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、錐體束征陽性、吞咽困難、構(gòu)音障礙、肢體震顫和共濟(jì)失調(diào)等。4例以精神疾病(精神分裂癥2例，神經(jīng)癥1例，情感障礙1例)為主，平均年齡21歲，精神癥狀特點(diǎn)有:興奮躁動(dòng)或抑郁，伴有不協(xié)調(diào)性精神運(yùn)動(dòng)性興奮及人格、情感和行為障礙，以情感和行為改變較多，思維障礙、幻覺少見，部分患者有多動(dòng)、怪異、強(qiáng)哭、強(qiáng)笑、表情淡漠、智力及記憶力下降。

2.2輔助檢查

本組22例頭顱CT掃描中，19例顯示尾狀核、基底節(jié)區(qū)、豆?fàn)詈思耙暻鹩械兔芏仍?，其?例伴腦萎縮;13例骨關(guān)節(jié)X線異常改變。銅藍(lán)蛋白測定(CP)，20例<0.2g/L(正常值0.26-0.36 g/L)，2例為0;血清銅氧化酶活性光密度<0.2密度(正常0.2-0.532光密度)19例。22例測定血清銅，19例<14.7mmol/L(正常值14.7-20.5 mmol/L)，平均8.7 mmol/L。尿銅80μg/24h -1000μg/24h(正常值0-40μg/24h)，驅(qū)銅治療開始時(shí)，尿銅平均高達(dá)3980μg/24h。肝功能異常17例。因近曲小管受累出現(xiàn)氨基酸尿、蛋白尿、糖尿、高尿磷、高尿鈣等12例;遠(yuǎn)曲小管受累pH下降至5.2以下，出現(xiàn)腎結(jié)石的2例。血中凝血酶含量降低13例。1例行肝銅檢查，其肝銅含量300μg/L(正常值<50μg/L)。B超提示肝硬化5例。

2.3治療和預(yù)后

WD的預(yù)后與治療的早晚有極其重要的關(guān)系，在癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行正確治療，可以在很大程度上阻止癥狀出現(xiàn)，將體內(nèi)過多的銅控制在毒性閾值以下，防止體內(nèi)過多的銅對身體組織造成損害。治療越早越好，并需終身維持。

22例患者在治療過程中， 首先食用去離子化或蒸餾水，以減少銅的攝入量; 注意低銅飲食，避免進(jìn)食含銅量高的食物，如多種豆類、貝殼、動(dòng)物肝臟、堅(jiān)果、薯類、蕈類、可可、巧克力、軟體動(dòng)物，小牛肉含銅量也較高，宜少食。而精白米、面魚、雞鴨肉、小白菜、芹菜、蘋果、牛奶等適宜食用;另外，高蛋白、高氨基酸等低脂飲食能夠加速銅的排泄并修復(fù)臟器功能。

2.4驅(qū)銅治療

16例早期先用二巰基丁二酸鈉治療，它的驅(qū)銅效果強(qiáng)于右旋青霉胺，用法:1g溶于10%葡萄糖液40ml中緩慢靜推，每日2-3次，5-7天為一個(gè)療程。維持持期使用右旋青霉胺治療(d-penicillamine)商品名為Cuprimine、Depen，該藥價(jià)格適宜、藥效肯定，仍是臨床治療肝豆?fàn)詈俗冃缘氖走x藥物之一。作用機(jī)制在于絡(luò)合血液、組織中過量的游離銅從尿液中排出;同時(shí)與銅離子在肝細(xì)胞中形成無毒的復(fù)合物，而降低游離銅的毒性作用[3]。成人用量1 -1.5g/d，兒童20mg/(kg·d)，分三次口服，終生服藥，否則以前的治療將前功盡棄。首次使用青霉胺應(yīng)行皮試。一般認(rèn)為服用青霉胺的婦女不易哺乳。美國FDA對妊娠婦女使用青霉胺的規(guī)定為D級，應(yīng)禁用;另外，嚴(yán)重的肢體痙攣和畸形，嚴(yán)重構(gòu)音障礙的腦型患者也應(yīng)慎用或不用，可改用曲黑汀(Triene)。其他巰基絡(luò)合劑如:二巰基丙醇、二巰基丙醇磺酸鈉等，均可促進(jìn)銅鹽的排泄;硫化鉀與離子交換樹脂等均可阻止腸道對銅的吸收;4例使用鋅劑治療 ，通過競爭性抑制，降低腸道內(nèi)銅的吸收，導(dǎo)致糞便內(nèi)排銅增加。鋅劑對婦女是安全的，故妊娠婦女使用鋅劑已證實(shí)無風(fēng)險(xiǎn)。其他如適當(dāng)使用護(hù)肝劑等;4例患者因出現(xiàn)肌強(qiáng)直、震顫合用安坦、左旋多巴。

病例隨訪1個(gè)月-10年，15例患者健在，6例死亡中有4例皆因突然中斷治療引起暴發(fā)性肝功能衰竭所致，1例失訪。見表1。

3討論

WD是一種常染色體隱性遺傳病，主要表現(xiàn)是銅代謝障礙，血清銅藍(lán)蛋白顯著降低，甚至為0，膽道排銅障礙，銅沉積于肝、腦、角膜、腎臟等器官。該病臨床表現(xiàn)形式多樣，極易誤診，尤其是兒童患者。有報(bào)道說誤診率高達(dá)60%[4]，主要原因是:①首發(fā)癥狀不一致，初期多以其他疾病形式發(fā)病;②對WD的精神癥狀缺乏認(rèn)識，當(dāng)孤立地考慮精神癥狀或?qū)癜Y狀的分析評價(jià)模糊不清時(shí)，易誤診為各類精神病;③對WD各種新的病型認(rèn)識不足，如近年發(fā)現(xiàn)的有以骨骼改變及骨萎縮為主要表現(xiàn)的骨肌型，以低血磷及抗維生素D性佝僂病類型，以急性溶血為主的貧血型等。因此，對有以下病癥者應(yīng)高度懷疑WD;①對肢體震顫等不自主運(yùn)動(dòng)癥狀者，治療效果不佳者;②進(jìn)行性智能衰退及癲癇發(fā)作者;③有腎功能損害伴血尿，蛋白尿者;④治療效果不佳的神經(jīng)衰弱及精神癥狀和同胞兄妹患有本病者;⑤少兒期出現(xiàn)的不明原因的關(guān)節(jié)腫痛、病理性骨折或X線發(fā)現(xiàn)異常改變者;⑥與臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料不符的溶血性貧血;⑦頭顱CT掃描示豆?fàn)詈恕⑽矤詈说忍幱械兔芏仍?。血清銅藍(lán)蛋白和血清銅氧化酶測定、角膜裂隙燈檢查、肝腎功能、頭顱CT掃描、離體培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)銅含量測定、基因檢查等有助于診斷和鑒別診斷。特別是角膜裂隙燈檢查，可發(fā)現(xiàn)WD特征性K-F環(huán)，陽性率達(dá)90%-100%，但7歲以下患兒可缺如，而某些膽汁性肝硬化或膽道梗阻伴肝硬化者偶有此征。

本病的預(yù)后取決于早期診斷和早期治療，尤其是癥狀出現(xiàn)的診斷和有效的驅(qū)銅治療。無論患者在治療開始前有無癥狀，即便是患者已經(jīng)病愈10年以上，如果停止進(jìn)行維持期治療，短則幾個(gè)月，長則數(shù)年內(nèi)都有可能突然病情惡化而導(dǎo)致死亡。因此，必須堅(jiān)持終生服藥，患者可獲得近似正常人生活質(zhì)量及壽命。本文病例數(shù)較少，部分患者隨訪時(shí)間短，WD的發(fā)病機(jī)制、新的診斷方法及先進(jìn)的治療措施還有待今后進(jìn)一步探討。

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(收稿日期2009-05-27)