遺傳性牙齦纖維瘤病的臨床病例分析

[摘要] 目的 探討遺傳性牙齦纖維瘤病(hereditary gingival fibromatosis，HGF)的臨床表型和遺傳學特征，并對國外已證實的已知基因突變位點-SOS1基因21號外顯子的排除性定位。方法 回顧我院2007年10月收治的1例HGF患者，對其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及其相關綜合征、遺傳學特征、組織病理學表現(xiàn)、診斷分型及治療預后進行分析。結(jié)果 本例患者符合非綜合征型HGF。結(jié)論 HGF屬常染色體顯性遺傳性疾病，表型多樣。

[關鍵詞] 遺傳性牙齦纖維瘤病;表型;病理;治療

[中圖分類號] R781.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1004-8650(2009)08-073-03

遺傳性牙齦纖維瘤病(hereditary gingival fibromatosis，HGF)又名特發(fā)性(idiopthic)牙齦纖維瘤病，或先天性巨齦等，是一種罕見的以牙齦組織緩慢漸進性增生為主要特征的口腔良性遺傳性病變。發(fā)病率國外約為1/750 000[1]， 國內(nèi)尚無確切統(tǒng)計。本病病因尚未完全明確，常為家族性發(fā)病，也有散發(fā)病例，遺傳方式主要是常染色體顯性遺傳，偶有隱性遺傳的報道。本文就2007年10月我院收治的1例患者做如下報道，并初步探討HGF一家系的遺傳學表現(xiàn)和臨床特點以及診斷治療方案。

1病例報告

1.1病例資料

患者，男，10歲，漢族，患者自1歲左右牙齦開始增生，并逐漸隨年齡增長而加重，以后牙區(qū)明顯，牙齦呈球狀向外突出， 無明顯牙齦出血及牙齒疼痛。有家族史，無服藥史，無口呼吸等不良習慣。專科體檢見;患者全身發(fā)育無殊，智力正常，心肺腹未見明顯異常，四肢活動正常，無面部及軀體多毛表現(xiàn)。血尿糞常規(guī)及肝腎功能無殊。全口牙列處于乳恒牙交替期，牙齦中重度增生，牙齦表面有對殆齒痕。牙齦增生高度唇頰側(cè)約0.5-1.0cm，舌腭側(cè)增生約0.5-1.0 cm，厚度約1.0 cm，波及附著齦至膜齦聯(lián)合。增生牙齦表面光滑呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地堅硬，色澤與正常牙齦相同，觸診無出血，牙齒無松動(圖1)。

X線查牙槽骨無破壞，無多生牙(圖2)。治療:局麻下切增生牙齦，恢復牙齦外形并去除滯留乳牙，牙周塞治劑創(chuàng)面塞治，1周去除，創(chuàng)面愈合良好。術(shù)后1個月、3個月、半年隨訪，未見復發(fā)，牙齦外形恢復良好，面部畸形改善，咀嚼功能恢復正常，發(fā)音較前清晰。組織病理學檢查:牙齦角化上皮略有增厚，上皮釘突延長，上皮下結(jié)締組織中致密粗大的膠原纖維排列成束，內(nèi)有少量毛細血管和炎細胞浸潤。病理表現(xiàn)符合HGF的一般特征，未見特殊改變。

1.2家族史

本文報道的來源于的家族中3代共12名成員，其中5名成員罹患此病。家族系譜圖見圖3。

本文家族中，父母患此病對子女均有影響，且每一代均有發(fā)病，連續(xù)3代垂直分布，顯性遺傳外顯率高，男女都有可能受累，故考慮為孟德爾式單基因常染色體顯性遺傳。

2討論

2.1病因及發(fā)病機制

HGF病因一直尚未明確，隨著基因組研究的不斷深入和分子遺傳學的發(fā)展，關于HGF的致病基因研究已有進一步進展。2002年harn等[2]證實SOS1基因(Son of sevenless1，SOS1)位于21號外顯子區(qū)的突變是導致巴西一個HGF家族的直接根源，此突變?yōu)橐粋€胞嘧啶插入突變，位于SOS1第126、142和126、143位核苷酸間，該突變導致了編碼蛋白質(zhì)的支架移位，產(chǎn)生了一個提前的終止蛋白，使4個重要的功能性富脯氨酸SH3結(jié)合區(qū)域缺失，形成正常氨基酸末端與異常羧基末端融合而成的蛋白嵌和體，提高了突變SOS1蛋白的活性，導致其功能的增強，并且這種SOS1基因突變在轉(zhuǎn)基因小鼠的實驗結(jié)果中出現(xiàn)皮膚增厚的表型。我國學者對我國的2例家族性HGF進行分析性研究，證明SOS1基因也是我國HGF的致病基因之一，但并不排除有其他致病基因的存在或共同作用[3]。

除了基因突變所致遺傳缺陷外，體外在對HGF生化特性的研究中表明，HGF患者中的牙齦成纖維細胞的增生速度快于正常牙齦，合成的細胞外基質(zhì)如Ⅰ型膠原、纖維連接蛋白糖胺多糖的數(shù)量明顯增加[4]。HGF患者中的自分泌TGF-β表達水平升高，刺激成纖維細胞增生和細胞外基質(zhì)的過量沉積，同時降低牙齦中基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1和MMP-2的活性，從而減少了細胞外基質(zhì)的降解?，F(xiàn)普遍認為細胞外基質(zhì)的合成與降解失衡是導致牙齦過度增生的主要原因。而性激素雙氫睪酮與表皮生長因子也參與了HGF的發(fā)病過程[5]。

2.2臨床表型

HGF的臨床表型較復雜，具有高度遺傳異質(zhì)性。大致可以分為兩類，一類是以牙齦增生為單一癥狀的非綜合征型或孤立型HGF，另一類是綜合征型HGF。單一型HGF表現(xiàn)為全口牙齦廣泛纖維樣增生，顏色正常，表面光滑或呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地堅韌，色彩鮮明，無痛，探診不易出血，但牙齦增生的范圍、嚴重程度在不同家系患者甚至同一家系的不同患者之間有較大差異。輕度患者牙齦僅覆蓋臨床牙冠的1/3，可合并牙間隙，牙齒排列紊亂及錯殆畸形，嚴重患者上下牙列完全包埋于頜骨，影響咀嚼、發(fā)音，口唇閉合等功能和顏面美觀。由于食物滯留，口腔衛(wèi)生不良可繼發(fā)感染形成牙周炎，導致牙齒松動，最終拔除。此型患者偶爾合并多毛、智力低下及癲癇三聯(lián)征。綜合征型HGF與近50種全身各處病變相關聯(lián)，常見的有Zimmermann-Laband綜合征:伴面部多毛癥，多生牙，雙側(cè)末端指趾骨畸形等;Murray-Puretic-Drescher綜合征:伴多發(fā)玻璃樣皮膚腫瘤，牙齒遲萌;Jones綜合征:伴進展性聽力下降;另外還有Rutherfurd綜合征、Cowden綜合征、Cross綜合征、Ramon綜合征等。近年，國外學者又相繼報道了Prune-belly綜合征、Klippel-Trenau-nay-Weber綜合征等[6]。本文患者為非綜合征型HGF。

2.3診斷依據(jù)

診斷依據(jù)為Hart等建立的標準:①牙齦增生的范圍達到或超過5顆，增生程度至少能覆蓋臨床牙冠的1/3;②患者有明確家族史;③無服用苯妥英鈉、硝苯吡啶、環(huán)孢菌素等誘導牙齦增生的鈣離子通道阻滯劑藥物史;④不合并明顯的全身其他疾病和異常表型;⑤組織病理學檢查符合HGF特征。但無家族史者并不能排除本病。HGF按增生體積分為局限型和對稱型，按增生形態(tài)分為光滑型和結(jié)節(jié)型。本文病例完全符合HGF診斷依據(jù)，并可診斷為結(jié)節(jié)型HGF。

2.4病理

上皮下大量纖維結(jié)締組織增生，膠原纖維增生成束，纖維間可見牙源性上皮條索、團塊，部分區(qū)域淋巴細胞、漿細胞浸潤，牙槽骨側(cè)可見成骨細胞、骨樣基質(zhì)和新生的骨組織。(左下頜牙齦)黏膜:齦增生(結(jié)合臨床，符合先天性家族性齦纖維瘤病)(圖4)。提示HGF應屬于遺傳性結(jié)締組織病，而不同于無遺傳背景的反應性牙齦增生[7]。本文病例組織病理學所見符合HGF特征。

2.5治療

HGF的治療目前惟一有效的方法是手術(shù)切除增生牙齦，恢復正常牙齦外觀，但術(shù)后有復發(fā)可能[8]。早期手術(shù)可解決乳牙滯留，恒牙遲萌及咀嚼發(fā)音、美觀等問題，并有利于患兒的心理發(fā)育，但復發(fā)率較高。手術(shù)時間考慮為恒牙萌出后，則復發(fā)率可減少。本文患者為對左下區(qū)域增生牙齦進行切除手術(shù)(圖5)，術(shù)后半年隨訪無復發(fā)。有報道以CO2激光代替手術(shù)刀切除牙齦，適用于配合較差的兒童和伴有智力低下患者，與傳統(tǒng)手術(shù)相比時間短，出血少，但激光同時可能會損傷牙齒[7]。目前，基因?qū)W科的飛速發(fā)展為一些遺傳性疾病的診斷及治療提供了新的思路及方法。在HGF的研究中，SOS1基因是目前惟一被鑒定及成功克隆的相關基因，也是尋找其他相關基因及確定基因間的表達調(diào)控和相互作用成為新的熱點。相信隨著人類基因組計劃的逐步實現(xiàn)，對基因的表達調(diào)控、基因與基因間的相互作用、相應蛋白產(chǎn)物機構(gòu)與功能等課題研究的不斷深入，有望實現(xiàn)HGF在分子水平的診斷、治療和預防，從而解除HGF患者的痛苦。

參考文獻:

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(收稿日期2009-05-09)