０９諾獎(jiǎng)，成就不死神話

倪顯麗

上千年來，人類依舊是生老病死。追求永生，歷來和找尋永動(dòng)機(jī)一樣，是每個(gè)生命個(gè)體的美好夙愿。2009年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的揭曉，或許已揭開了生命長生不死的面紗。

2009年10月5日，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予3位美國的科學(xué)家布萊克本、格雷德和紹斯塔克，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)了染色體端粒及端粒酶對(duì)染色體的保護(hù)機(jī)制”的醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)。3名獲獎(jiǎng)?wù)邔⒎窒?000萬瑞典克朗(約合142.7萬美元)獎(jiǎng)金。

19世紀(jì)60年代，遺傳學(xué)家孟德爾就提出了生物的性狀是由遺傳因子控制的觀點(diǎn)，但這僅僅是一種邏輯推理的產(chǎn)物。20世紀(jì)初期，遺傳學(xué)家通過果蠅的遺傳實(shí)驗(yàn)，認(rèn)識(shí)到基因存在干染色體上，并且在染色體上是呈線性排列，從而得出了染色體是基因載體的結(jié)論。上世紀(jì)30年代，遺傳學(xué)家就發(fā)現(xiàn)染色體末端結(jié)構(gòu)對(duì)保持染色體的穩(wěn)定十分重要。1978年，布萊克本首先在四膜蟲中發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了端粒結(jié)構(gòu)，端粒是由端粒DNA和端粒蛋白質(zhì)組成。同時(shí)發(fā)現(xiàn)這種DNA每條鏈的末端均含有大量的重復(fù)片段。1982年，布萊克本和紹斯塔克先是合成擁有端粒序列的染色體，然后注入酵母細(xì)胞，證明端粒的存在可以在酵母細(xì)胞分裂的過程中，保護(hù)染色體不會(huì)丟失，因而發(fā)現(xiàn)了端粒的作用。1984年，布萊克本與當(dāng)時(shí)是其學(xué)生的格雷德共同發(fā)現(xiàn)了端粒酶及其作用。端粒酶在細(xì)胞老化過程中起著關(guān)鍵作用，在細(xì)胞癌化過程中起著決定性的作用。2009年的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就是頒給這3個(gè)人。

影響壽命的端粒

人體是由細(xì)胞構(gòu)成，人會(huì)衰老，細(xì)胞是否也會(huì)衰老呢?這就像一座大廈，它的壽命很大程度上與組成它的磚塊等材料壽命有關(guān)。細(xì)胞是有壽命的，細(xì)胞學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)了人體的成纖維細(xì)胞，一代又一代。但是即使在營養(yǎng)供給充足的情況下，細(xì)胞分裂到50代左右就進(jìn)入衰老期，停止活動(dòng)了。在生物的細(xì)胞核中，有一種易被堿性染料染色的線狀物質(zhì)，它們被稱為“染色體”。

我們知道，每條染色體都是由兩條長長的DNA分子，通過堿基配對(duì)形成的一條長鏈。細(xì)胞分裂之前，需要先復(fù)制DNA。復(fù)制DNA是拿已有的DNA鏈作為模板，合成一條可與之堿基配對(duì)的新鏈。問題在于，負(fù)責(zé)DNA復(fù)制的DNA聚合酶，不能直接在DNA模板上合成新鏈，而必須在DNA模板上先通過堿基配對(duì)，放上一小段稱為引物的序列，DNA聚合酶才能跟在后面合成新鏈。在細(xì)胞中，引物是RNA，在完成引物作用后就被降解了。這樣就出現(xiàn)一個(gè)新的問題，新合成的DNA總會(huì)比DNA模極少一段。隨著細(xì)胞分裂，將會(huì)有越來越多的DNA序列丟失，造成遺傳信息不能完整傳代。

端粒的發(fā)現(xiàn)，回答了這個(gè)問題。這些重復(fù)序列的DNA，被安在染色體末端，每次染色體復(fù)制，都會(huì)丟失部分端粒，但不會(huì)損失其他DNA序列。端粒通過犧牲自己，保證了DNA序列的完整性。這樣，細(xì)胞分裂會(huì)使端粒變短。如果染色體一次又一次地被復(fù)制，端粒就會(huì)越來越短。分裂一次，縮短一點(diǎn)，當(dāng)端?？s短到一定程度，細(xì)胞就會(huì)停止繼續(xù)分裂，從而衰老死亡。端粒與細(xì)胞老化有直接關(guān)系：細(xì)胞愈年輕，端粒長度愈長；細(xì)胞愈老，端粒長度愈短。

端粒是什么?端粒是染色體末端的一段DNA片段。DNA決定人體性狀，它們決定人頭發(fā)的直與曲，眼睛的藍(lán)與黑，人的高與矮等等，甚至性格的暴躁與溫和。其實(shí)端粒也是DNA，只不過端粒是染色體頭部和尾部重復(fù)的DNAo如果把端粒當(dāng)作一件絨線衫袖口脫落的線段，絨線衫像是結(jié)構(gòu)嚴(yán)密的DNAo過去，細(xì)胞學(xué)家對(duì)染色體尾巴拖出的DNA不感興趣。他們把注意力都聚集在46條染色的基因圖上面，把全力繪制人類基因組草圖作為頭等大事。

長生“潘多拉魔盒”

在細(xì)胞整個(gè)分裂過程中，染色體是如何完整復(fù)制?又是如何避免自身退化的?布萊克本、格雷德和紹斯塔克的研究已經(jīng)證明，染色體解決上述問題的奧妙就在于染色體末端的端粒以及形成端粒的端粒酶。承載著各種基因的DNA分子就像一根長長的細(xì)線，并依一定規(guī)則扭曲成染色體，而端粒就像一頂小帽子那樣覆蓋在染色體末端。如果把染色體比作鞋帶，那么端粒就如同防止鞋帶頭散開的塑料片，保護(hù)著我們?nèi)旧w的完整性，從而阻止了染色體的退化。

研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中存在一種酶，它能夠合成端粒。端粒的長短，是由酶決定的。當(dāng)端粒變短的時(shí)候，細(xì)胞就開始老化。相反，如果端粒酶一直保持較高的活力，那么端粒的長度就能保持下去，細(xì)胞的老化就被延緩，這也許就是人類長期找尋的“長生不老”鑰匙。細(xì)胞中有種酵素負(fù)責(zé)端粒的延長，其名為端粒酶。端粒酶的存在，算是把DNA克隆機(jī)制的缺陷填補(bǔ)起來，藉由把端粒修復(fù)延長，可以讓端粒不會(huì)因細(xì)胞分裂而有所損耗，使得細(xì)胞分裂克隆的次數(shù)增加。

端粒酶在細(xì)胞中的主要生物學(xué)功能是通過其逆轉(zhuǎn)錄酶活性復(fù)制和延長端粒DNA，從而穩(wěn)定染色體端粒DNA的長度。但是，在正常人體細(xì)胞中，端粒酶的活性受到相當(dāng)嚴(yán)密的調(diào)控，只有在造血細(xì)胞、干細(xì)胞和生殖細(xì)胞，這些必須不斷分裂克隆的細(xì)胞之中，才可以偵測到具有活性的端粒酶。當(dāng)細(xì)胞分化成熟后，必須負(fù)責(zé)身體中各種不同組織的需求，各司其職，于是，端粒酶的活性就會(huì)漸漸地消失。對(duì)細(xì)胞來說，本身是否能持續(xù)分裂克隆下去并不重要，而是分化成熟的細(xì)胞將背負(fù)更重大的使命，就是讓組織器官運(yùn)作，生命得以延續(xù)。

端粒酶活性的再活化，可以維持端粒的長度，而延緩細(xì)胞進(jìn)八克隆性的老化，是細(xì)胞朝向不老的關(guān)鍵步驟。以血管的內(nèi)皮細(xì)胞為例，血管的內(nèi)皮細(xì)胞在血流不斷沖刷流動(dòng)下，損傷極快，個(gè)體年輕時(shí)周圍組織可以不斷提供新的細(xì)胞來修補(bǔ)血管管壁的損傷。一旦個(gè)體年老以后，損傷周圍無法提供新的細(xì)胞來修補(bǔ)，動(dòng)脈也就逐漸產(chǎn)生硬化的病癥。若是周圍組織中細(xì)胞的端粒酶被活化，端粒因此而延長，細(xì)胞分裂次數(shù)的增加，使得周圍組織不斷提供新的細(xì)胞來填補(bǔ)血管的損傷，因而能夠延緩因血管硬化所造成的衰老表征。就如同尋找端粒酶抑制劑的基本理論，科學(xué)家也正積極地利用相同的策略，同時(shí)找尋端粒酶的活化劑。研究表明，在表皮纖維母細(xì)胞中恢復(fù)端粒酶的活性確實(shí)可以延長細(xì)胞分裂的壽命，使細(xì)胞年輕的周期延長。細(xì)胞內(nèi)酶多酶少可預(yù)測端粒的長短。如果人為地把端粒酶注入衰老細(xì)胞中，延長端粒長度，就可以使細(xì)胞年輕化。將來醫(yī)生給老人注射類似端粒酶的制劑，延長老人身體的端粒長度，達(dá)到返老還童的目的。

教你一個(gè)長生秘方

人為什么會(huì)死亡，如果對(duì)這個(gè)過程的機(jī)制了解得足夠透徹，延長壽命并非不可能。關(guān)于人衰老和死亡的機(jī)制，目前知道的有幾種，比如體內(nèi)自由基清除與生成機(jī)制失衡，導(dǎo)致有害自由基日積月累，并進(jìn)而破壞細(xì)胞器，線粒體已被證實(shí)參與了這一過程。端粒酶也是其中一種解釋。由于正常人細(xì)胞沒有了端粒酶，無法修復(fù)DNA因復(fù)制而縮短的問題，因此隨著細(xì)胞復(fù)制次數(shù)的增多，DNA短到一定程度，就觸發(fā)了死亡機(jī)制。所以說，死亡是一個(gè)漸近的過程。

可是，即使人體具有了端粒酶，長生也是個(gè)值得打上問號(hào)的問題。因?yàn)槎肆Ｃ竷H僅解決了復(fù)制長度的問題，并不能解決DNA復(fù)制時(shí)的變異問題，當(dāng)然這有專門的機(jī)構(gòu)來負(fù)責(zé)?？墒沁@也說明，長生并非如想象中那么簡單，不單單一個(gè)端粒酶就能解決。

生命是最最神奇的魔法。細(xì)胞里的行動(dòng)是復(fù)雜而精確的，往往是外來刺激導(dǎo)致蛋白質(zhì)磷酸化，一級(jí)一級(jí)地傳遞，激活一定基因，開始轉(zhuǎn)錄翻譯出平時(shí)不存在的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)再引起接下來的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)。要推翻自然的規(guī)律，解決一個(gè)酶的問題，無異于杯水車薪。

那么到底用什么方法能延緩衰老呢?有一點(diǎn)我們可以借鑒端粒的研究，就是代謝率高，細(xì)胞分裂次數(shù)增多，端?？s短，壽命也短了。降低身體的新陳代謝速率，少吃少飲，無疑不是長生秘方。