缺血性腦卒中的中西藥腦保護(hù)治療概況

李偉鴻　李康增

【關(guān)鍵詞】缺血性；腦卒中；腦梗死；中西醫(yī)；腦保護(hù)；神經(jīng)保護(hù)

文章編號：1003-1383(2009)01-0098-02

中圖分類號：R 743.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

缺血性腦卒中是常見的腦血管疾病，發(fā)病率、致殘率高，其對腦組織損傷機制復(fù)雜，腦缺血后引起一系列的病理生理變化。治療目的是防止腦梗死形成或縮小梗死面積，恢復(fù)腦供血，促進(jìn)梗死灶周邊血液循環(huán)，改善腦組織代謝。目前國內(nèi)外學(xué)者愈來愈重視缺血性腦卒中的腦保護(hù)劑研究，本文就中西藥在缺血性腦卒中腦保護(hù)治療方面的研究現(xiàn)狀綜述如下。

一、西藥的腦保護(hù)治療

1.鈣通道拮抗劑Ca²⁺大量內(nèi)流是觸發(fā)神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵，而Ca²⁺通道拮抗劑是第一個被用于急性缺血性腦卒中研究的神經(jīng)保護(hù)劑。尼莫地平是臨床上最常用的Ca²⁺通道阻滯劑，可通過血腦屏障，抑制Ca²⁺跨膜向神經(jīng)元內(nèi)流動和細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺釋放，防止Ca²⁺超載，防止蛋白降解酶激活，減輕缺血后神經(jīng)元骨架破壞，從而起神經(jīng)保護(hù)作用。此類藥物包括達(dá)羅地平、尼卡地平、伊拉地平、氟桂利嗪等。

2.興奮性氨基酸(EAA)受體拮抗劑研究證實，在缺血的腦組織中，有大量EAA的釋放，EAA對缺血腦組織有興奮毒性，是腦缺血病理改變的主要環(huán)節(jié)，由突觸后受體調(diào)節(jié)。應(yīng)用EAA受體拮抗劑可抑制神經(jīng)元對EAA過度釋放的激活反應(yīng)，通過阻斷Ca²⁺進(jìn)入神經(jīng)元的受體或離子通道起腦保護(hù)作用。它包括：①N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑［1］：如MK-801、cerestat、右美沙芬、地佐西平等；②α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異氧吡咯丙酸(AMPA)受體拮抗劑［2］，其毒性較NMDA受體拮抗劑大，其原型NBQX已經(jīng)被停用，其他如托吡酯、拉莫三嗪、lubeluzone也都屬于此類藥物。

3.自由基清除劑及抗氧化劑缺血缺氧導(dǎo)致腦組織發(fā)生一系列還原反應(yīng)，其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是再灌注腦損害的重要因素。①維生素C、E：為已知有效的抗氧化劑，在臨床上有很多用途，但因為吸收以及作用相對緩慢，使其在治療腦血管病方面的作用有限，目前常用煙酸-維生素E合劑。②胞二磷膽堿：是磷脂酰膽堿的前體，參與降低自由基形成的游離脂肪酸水平，達(dá)到腦保護(hù)作用，目前正期待FDA的評價。③糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑：RU38486，為Caspase-3抑制劑，通過動物實驗證實可下調(diào)Caspase-3基因表達(dá)和減少細(xì)胞凋亡，具有減輕腦缺血后細(xì)胞凋亡的作用［3］。④依達(dá)拉奉：是最近臨床研究的熱門藥物，是一種自由基捕獲劑，能抑制黃嘌呤氧化酶、次黃嘌呤氧化酶活性，刺激前列環(huán)素生成，減少炎癥介質(zhì)白三烯，降低腦自由基濃度，縮小缺血半暗帶發(fā)展或梗死的面積，并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元的死亡。

4.一氧化氮合酶(NOS)抑制劑在腦缺血早期，NOS被激活，大量神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞來源的NO產(chǎn)生，直至NOS失活，在再灌注期，NOS被再次激活，造成腦組織再損傷。Bemeur等［4］在大鼠大腦中動脈閉塞前予特異性誘導(dǎo)型NOS(nNOS)抑制劑7-硝基吲唑(7-NI)處理，缺血3 h的腦梗死體積明顯減少。氨基胍(AG)是近年研究較多的誘導(dǎo)型NOS(iNOS)抑制劑，在體外抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞，在體內(nèi)對腦缺血有保護(hù)作用［5］。其具有高度選擇性，高效低毒的iNOS抑制劑為缺血性腦損傷的治療提供了新思路，但目前對AG的研究尚處于基礎(chǔ)實驗階段。此外BN80933也是一種選擇性nNOS抑制劑及抗氧化劑，經(jīng)動物實驗表明，可顯著減少缺血腦梗死體積，改善神經(jīng)功能評分，并可減少腦實質(zhì)中嗜中性粒細(xì)胞的浸潤。

5.神經(jīng)節(jié)苷脂和神經(jīng)生長因子神經(jīng)節(jié)苷脂主要直接作用于保持神經(jīng)細(xì)胞膜質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，促進(jìn)神經(jīng)再生；神經(jīng)生長因子主要是抑制神經(jīng)細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡，并能增加氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、過氧化酶等自由基清除劑的活性，減輕神經(jīng)細(xì)胞的損傷。李建軍等［6］實驗證實神經(jīng)節(jié)苷脂能明顯減小大鼠腦缺血的梗死面積，減輕腦缺血再灌注后神經(jīng)功能缺損程度，顯著減輕缺血區(qū)神經(jīng)元損害，具有顯著的腦保護(hù)作用。

6.其他腺苷可抑制EAA釋放，抑制內(nèi)流，降低磷脂酶活性，改變神經(jīng)元能量代謝，提高γ-氨基丁酸(GABA)水平與腺苷受體結(jié)合，調(diào)節(jié)腦血流和抑制炎癥反應(yīng)，馬來酸桂哌齊特作為腺苷轉(zhuǎn)運和代謝抑制劑已經(jīng)在臨床廣泛使用。雌激素能降低腦缺血時谷氨酸、天冬氨酸的含量，拮抗NMDA受體激活，阻滯Ca²⁺離子內(nèi)流，干擾腦缺血再灌注損傷中EAA代謝而發(fā)揮腦保護(hù)作用［7］。果糖二磷酸鈉是細(xì)胞代謝復(fù)活劑，可維持細(xì)胞正常極化狀態(tài)，增加無氧代謝時三磷酸腺苷(ATP)含量，通過提供離子泵能量，阻止Ca²⁺內(nèi)流，有與超氧化物歧化酶(SOD)相似的抗氧化作用，防止腦細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷而改善腦功能。此外還有白細(xì)胞黏附抑制劑(如抗ICAM抗體，Hu23F2G)，阿片樣物質(zhì)拮抗劑(納洛酮，納美芬)，5-羥色胺激動劑，鈉通道阻滯劑(苯妥英鈉)等等，均經(jīng)過實驗或臨床證實通過不同的機制抑制神經(jīng)元的損傷病理生理過程，起到保護(hù)缺血的神經(jīng)細(xì)胞組織的作用。

二、中藥在腦保護(hù)中的作用

1.單味中藥抗氧自由基的作用中藥在腦保護(hù)的作用越來越引起人們的重視，近來動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，單味的人參、西洋參、黨參、山藥、甘草、丹參、白術(shù)、川芎嗪、黃芪、靈芝、肉蓯蓉、草蓯蓉、胡桃肉、蛤蚧、鎖陽、蛇床子、絞股藍(lán)等中藥都能極好的清除自由基，降低大鼠紅細(xì)胞脂質(zhì)過氧化物含量，提高細(xì)胞超氧化物歧化酶(SOD)活性［8］。當(dāng)歸、何首烏、天門冬、枸杞子等能顯著抑制年老小鼠血、腦、心臟脂質(zhì)過氧化物(LPO)生成，提高SOD活性。例如：黃芪提取物對大鼠局灶性腦缺血-再灌注后引起的腦組織及其線粒體中SOD活性的降低有明顯的抑制作用，能減少大鼠腦組織乳酸含量的增加，并可明顯提高腦組織線粒體組分中Na⁺-2K⁺-ATP酶、Ca²⁺-Mg²⁺ATP酶活性，改善腦組織神經(jīng)元在腦缺血-再灌注后的結(jié)構(gòu)破壞［9］。從三七中提取的三七總皂苷被認(rèn)為具有活血化瘀、通脈活絡(luò)、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、降低血黏度的功效，使用三七皂苷后可有效降低大鼠腦缺血再灌注時腦梗死體積，明顯減輕腦缺血區(qū)血腦屏障破壞的程度［10］。銀杏葉提取物可直接發(fā)揮抗氧化作用，可清除由于缺血組織所產(chǎn)生過量的自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，兼有SOD作用，能分解超氧陰離子，并具有穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用。葛根素具有擴張腦血管，改善微循環(huán)，降低血液黏滯度，以及抗氧化、抗氧自由基［11］、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用，經(jīng)多重途徑起到腦保護(hù)作用。生姜水提取物能顯著升高全腦缺血再灌注模型小鼠腦組織的Na⁺-K⁺-ATP酶、Ca²⁺-ATP酶和SOD活性，對腦缺血再灌注腦組織損傷有保護(hù)作用［12］。

2.中藥方劑抗氧自由基的作用參附注射液可降低腦缺血再灌注大鼠的NOS活性和NO含量，從而對大鼠腦缺血再灌注產(chǎn)生保護(hù)作用［13］。參麥注射液由人參和麥冬提取而成，具有防止缺血性腦損害組織細(xì)胞的乳酸脫氫酶(LDH)釋放，降低腦損害組織的Ca²⁺含量和提高Zn²⁺含量的作用；可保護(hù)腦細(xì)胞的完整性。保護(hù)腦缺血再灌注損傷，可明顯提高腦缺血再灌注時紅細(xì)胞免疫功能，增加紅細(xì)胞SOD含量，降低血漿自由基水平，從而減輕腦組織病理損害［14］。華佗再造丸對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷后缺血半暗帶的神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞具有顯著的保護(hù)作用，是一種有效的神經(jīng)保護(hù)劑，能使腦梗死體積明顯縮?。?5］。醒腦靜注射液由黃連、黃芩、麝香、冰片和郁金組成，具有清熱解毒、醒腦止痙的作用；黃連通過NO途徑改善缺血性卒中患者的血管內(nèi)皮功能；黃芩可抑制血管運動中樞和直接擴張外周血管，抑制磷酸二酯酶活性，麝香、冰片增強神經(jīng)中樞對缺氧的耐受能力；梔子的有效成分熊果酸具有中樞鎮(zhèn)靜作用，并能加強延髓交感中樞緊張度，對維持血壓起重要作用；應(yīng)用醒腦靜注射液治療能有效地改變急性腦梗死患者血漿內(nèi)皮素(ET)與NO的含量［16］。

中西醫(yī)藥在腦保護(hù)方面已進(jìn)行了大量的臨床及基礎(chǔ)實驗研究，由于缺血性腦損害是一個多因素、多機制、多環(huán)節(jié)的級聯(lián)反應(yīng)，不能期望單一種藥物或療法就能逆轉(zhuǎn)全過程。因此要想解決這種問題，就可以聯(lián)合應(yīng)用不同作用機制的神經(jīng)保護(hù)劑，既可以減少藥物的有效劑量，減少毒副作用，又可以增強保護(hù)效果。臨床上中藥腦保護(hù)制劑已應(yīng)用于治療缺血性腦卒中，但對這些藥在缺血性卒中的具體作用靶點、最佳干預(yù)時間以及發(fā)揮作用的主要成份并不完全了解，因而難于取得很確切的療效，這也是今后臨床實驗繼續(xù)研究的重點。

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(收稿日期：2008-12-25修回日期：2009-02-13)

(編輯：潘明志)