一類創(chuàng)新藥苯胺洛芬注射液初步藥效學和安全性研究

王　偉　歐慧瑜　梁惠嬋　肖百全　黃遠鏗　楊　威

【摘要】目的：從藥效學、安全性兩方面對一類新藥苯胺洛芬注射液進行評價，并推測其開發(fā)前景。方法：通過小鼠扭體試驗、二甲苯致小鼠耳廓腫脹試驗、急性毒性試驗來考察苯胺洛芬注射液的抗炎、鎮(zhèn)痛和安全性，并選用氟比洛芬酯注射液進行對比研究。結(jié)果:苯胺洛芬注射液能顯著減少小鼠的扭體反應(yīng)次數(shù)，ED50為7.9mg/kg；急性毒性試驗結(jié)果表明苯胺洛芬注射液LD50>900mg/kg。結(jié)論：苯胺洛芬注射液抗炎、鎮(zhèn)痛作用與氟比洛芬酯注射液相似，但安全性優(yōu)于氟比洛芬酯注射液。

【關(guān)鍵詞】苯胺洛芬;氟比洛芬;藥效學研究

【中圖分類號】R914【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2009)12-0003-02

1材料與方法

1.1材料①昆明種小鼠、NIH小鼠，SPF級，雌雄各半，15～18g，從廣東省醫(yī)學實驗動物中心購進。動物合格證號：0026628、0026959。②氟比洛芬酯注射液，生產(chǎn)廠家：北京泰德制藥有限公司。批號：5066SX，規(guī)格：50mg/5ml/瓶。成人臨床使用劑量為50mg/次。③0.9%氯化鈉注射液，昆明市宇斯藥業(yè)有限責任公司，批號：060626-07；規(guī)格：100ml/瓶。貯藏條件：陰涼處，密閉保存。有效期至：2008年12月。④電子天平：BS224，Satorious

1.2方法

1.2.1劑量設(shè)計苯胺洛芬注射液擬定的成人臨床用量為94mg/次（以苯胺洛芬計），一日1～2次，用0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注。小鼠設(shè)計劑量為3、6、12、24、48mg/kg（按等效劑量法折算約相當于成人臨床每次擬用量的0.25、0.5、1、2、4倍），氟比洛芬酯注射液采用等劑量法進行研究。根據(jù)預(yù)試驗可知苯胺洛芬900mg/kg一日內(nèi)分兩次靜脈注射給藥，未見小鼠死亡，因此，采用最大給藥量法進行研究，劑量設(shè)定為900mg/kg，一日內(nèi)分兩次靜脈注射給藥。

1.2.2試驗方法

1.2.2.1苯胺洛芬注射液對冰醋酸致小鼠扭體試驗的影響[1]選用檢疫合格的NIH小鼠110只，雌雄各半，按體重隨機分成11組，每組10只，即：模型組、苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E組（劑量依次為：3、6、12、24、48mg/kg），氟比洛酚酯注射液A、B、C、D、E組（劑量依次為：3、6、12、24、48mg/kg）。實驗時各小鼠尾靜脈給予相應(yīng)的藥物，給藥容積：0.1ml/10g體重，給藥后0.5小時按10ml/kg腹腔注射0.7%HAc致痛，然后立即觀察15min內(nèi)各鼠的扭體反應(yīng)，并記錄扭體次數(shù)，計算抑制率。

1.2.2.2苯胺洛芬注射液對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響[2]選用檢疫合格的昆明種小鼠110只，雄性，體重15-17g。檢疫結(jié)束后按體重隨機均衡分成11組，每組10只，即：模型組、苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E組（劑量依次為：3、6、12、24、48mg/kg），氟比洛酚酯注射液A、B、C、D、E組（劑量依次為：3、6、12、24、48mg/kg）。實驗時于各鼠右耳廓涂二甲苯（0.03mL/只）致耳廓腫脹，以左耳作對照，涂二甲苯30min后尾靜脈給予相應(yīng)的藥物，給藥容積：0.1ml/10g體重，給藥后1小時脫頸椎處死小鼠，用直徑8mm的打孔器將雙耳同部位等面積切下，用精密電子天平稱重，右耳片重減去左耳片重的重量之差即為腫脹度。

1.2.2.3苯胺洛芬注射液急性毒性試驗研究[3]選用檢疫合格的NIH小鼠40只，雌雄各半，檢疫結(jié)束后按體重隨機均衡分成兩組，即空白組和苯胺洛芬注射液組，每組20只。分組后直接抽取苯胺洛芬注射液原液進行尾靜脈注射給藥，0.2ml/10g/次，一日內(nèi)給藥兩次，間隔4小時。觀察給藥后動物體重變化、飲食、外觀、行為、分泌物、排泄物等。記錄所有動物的死亡情況、中毒癥狀及中毒反應(yīng)的起始時間、嚴重程度、持續(xù)時間、是否可逆等。中毒癥狀觀察內(nèi)容參照《化學藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中附錄一。每次給藥后持續(xù)觀察2～4小時，以后每天觀察1-2次，持續(xù)觀察2周，記錄動物毒性反應(yīng)表現(xiàn)及出現(xiàn)和恢復(fù)時間，于給藥后第2、4、8、11、15天稱量動物體重及測定飼料攝取量。中毒死亡或瀕死動物及時進行大體解剖，其他動物在觀察期結(jié)束后，脫頸椎處死，進行大體解剖，當發(fā)現(xiàn)器官出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時，則對改變的器官進行組織病理學檢查。

2結(jié)果

2.1苯胺洛芬注射液對冰醋酸致小鼠扭體試驗的影響試驗結(jié)果（表1）表明：苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E各劑量組與模型組比均能顯著抑制冰醋酸致NIH小鼠的扭體次數(shù)（P<0.05或P<0.01），ED50及95%可信限為：7.9（4.7～13.5）mg/kg；氟比洛酚酯注射液A、B、C、D、E各劑量組與模型組比較也能顯著抑制冰醋酸致NIH小鼠的扭體次數(shù)（P<0.01），ED50及95%可信限為：6.3（4.3～9.3）mg/kg；但是苯胺洛芬注射液與氟比洛酚酯注射液各對應(yīng)劑量組組間比較小鼠的扭體次數(shù)無顯著性差異，表明苯胺洛芬注射液與氟比洛酚酯注射液對抗冰醋酸致NIH小鼠扭體的作用強度相近，這些結(jié)果均提示苯胺洛芬注射液具有對抗冰醋酸致NIH小鼠扭體的作用，其作用強度與氟比洛酚酯注射液相近但稍弱。

2.2苯胺洛芬注射液對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響試驗結(jié)果見表2。

2.3苯胺洛芬注射液急性毒性試驗研究實驗結(jié)果（表3、4）表明：第一次給藥后動物均出現(xiàn)俯臥、閉眼、少動或不動等癥狀，部分動物出現(xiàn)驚跳反射、呼吸加深、翻正反射消失的癥狀，半小時后開始逐漸恢復(fù)，1.5小時后可爬行，4小時后基本恢復(fù)正常。給藥后第2天出現(xiàn)負增長，一周后給藥組動物體重與空白對照組比較，差異無顯著性意義。給藥后第1～2天與第2～4天給藥組動物攝食量減少。

3討論

非甾體抗炎藥(NSAIDs)作為處方用藥已經(jīng)長達近百年的時間，近年來，隨著NSAIDs的廣泛使用，其缺點也逐漸暴露。苯胺洛芬從化學結(jié)構(gòu)上分屬芳基烷酸類，試驗結(jié)果表明具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎作用，安全性好（LD50>900mg/kg），遠遠高于氟比洛芬酯注射液的半數(shù)致死量（350mg/kg）。根據(jù)該結(jié)果推測，苯胺洛芬注射液應(yīng)該具有良好的開發(fā)前景。

參考文獻

[1]方治平,劉小康，等.洛芬待因鎮(zhèn)痛作用的組方分析［J］.中國臨床藥理學與治療學,2000,5(1):74-75.

(收稿日期：2009.03.10)