他汀類藥物與血管內(nèi)皮功能的改善

廖伯壽

[摘要]為了討論他汀類藥物對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，筆者引用近年來(lái)文獻(xiàn)中的基礎(chǔ)研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在調(diào)脂的同時(shí)，還能夠改善血管內(nèi)皮的功能。

[關(guān)鍵詞]他汀類藥物；血管內(nèi)皮功能；冠心病

[中圖分類號(hào)]R972[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]C[文章編號(hào)]1674-4721 c2009)05(b)-156-02

他汀類藥物，主要用于高膽固醇血癥患者的調(diào)脂治療。許多臨床試驗(yàn)證實(shí)，調(diào)脂治療可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化fAS)的發(fā)展，而且在短時(shí)間出現(xiàn)顯著的臨床效果，并遠(yuǎn)早于冠狀動(dòng)脈的病理學(xué)改變之前。因此，推測(cè)他汀類藥物進(jìn)行調(diào)脂治療對(duì)改善血管內(nèi)皮的功能有益處。

1血管內(nèi)皮的生物學(xué)特點(diǎn)

1.1生理功能

血管內(nèi)皮覆有一層上皮細(xì)胞，是血管平滑肌與循環(huán)血液的屏障。1980年Furchgott等發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮舒張因子(EORF)以來(lái)，血管內(nèi)皮功能與心腦血管疾病的關(guān)系越來(lái)越受到關(guān)注，血管內(nèi)皮有許多重要的生理功能，如：釋放生物性因子調(diào)節(jié)血管的舒張與收縮；防止血小板黏附和血栓形成；防止炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和有害物質(zhì)的透入等。這些作用對(duì)冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生和發(fā)展有重要意義。

1.2釋放血管舒張作用的生物性因子物質(zhì)

1.2.1血管內(nèi)皮舒張因子(EORF)生理因素(如脈壓和血流切應(yīng)力變化)作用或體內(nèi)產(chǎn)生的某些物質(zhì)(如乙酰膽堿，5-羥色胺，緩激肽，三磷酸腺苷，二磷酸腺苷，凝血酶，P物質(zhì)等)都可以刺激血管內(nèi)皮釋放EORF。另外，收縮血管的物質(zhì)，如：兒茶酚胺類，也可以刺激內(nèi)皮釋放EORF，而產(chǎn)生血管擴(kuò)張的作用。EORF還具有抗血小板黏附和聚集的功能，能抑制白細(xì)胞黏附，浸潤(rùn)，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，維持其正常的有絲分裂。

1.2.2前列環(huán)素(PGI₂PGI是冠狀動(dòng)脈等多數(shù)血管的擴(kuò)張劑。血流切應(yīng)力變化和缺氧可直接引起內(nèi)皮釋放PGl₂。局部或循環(huán)激素等通過(guò)受體作用，刺激內(nèi)皮釋放PGl₂。PGI₂還可以通過(guò)抑制血小板的黏附和聚集，抑制血小板釋放的可引起血管收縮的血栓素A₂的作用。

1.3釋放收縮血管作用的生物活性物質(zhì)

有內(nèi)皮素(ErI)，血管緊張素Ⅱ(AnglI)，血栓素A2(TXA₂)。ET在生理狀態(tài)下，血漿濃度極低，降解較慢，有利于維持血管的緊張狀態(tài)。ET是一種內(nèi)源性長(zhǎng)效強(qiáng)烈的血管收縮劑，冠狀動(dòng)脈對(duì)ET最為敏感。目前，已知有一些因素可刺激ET的產(chǎn)生，如：缺氧、缺血、各類炎性介質(zhì)等等。而一氧化氮。亞硫酸鹽類則可抑制ET的產(chǎn)生。在生理或病理情況下，血管內(nèi)皮釋放的收縮因子和擴(kuò)張因子這類作用相反的活性因子相互平衡，決定了血管舒張或收縮狀態(tài)。

2血管內(nèi)皮功能與冠狀動(dòng)脈疾病

有研究表明，血管內(nèi)皮功能失調(diào)是AS病理過(guò)程中的一個(gè)早期改變，高膽固醇血癥在AS斑塊形成之前，即可出現(xiàn)內(nèi)皮功能失調(diào)。Hamon等認(rèn)為，冠狀動(dòng)脈急性缺血與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)性差，與血管內(nèi)皮功能失調(diào)關(guān)系密切。

血管內(nèi)皮功能失調(diào)主要是血管內(nèi)皮依賴性舒張障礙。內(nèi)皮依賴性舒張是指內(nèi)皮細(xì)胞在藥物(如乙酸膽堿)或生理因素(如性充血)的刺激作用下釋放內(nèi)皮舒張因子，它依賴于結(jié)構(gòu)完整和功能正常的血管內(nèi)皮。非內(nèi)皮依賴性舒張，是指硝酸甘油等直接釋放出一氧化氮，引起血管的舒張。

內(nèi)皮功能失調(diào)常伴有內(nèi)皮損傷。反映內(nèi)皮損傷的方法較多。其中，一項(xiàng)重要指標(biāo)是循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)(CEC)，在病理性情況下CEC數(shù)量可發(fā)生明顯變化，反映內(nèi)皮損傷情況。有研究發(fā)現(xiàn)。冠心病合并其他危險(xiǎn)因素，如心力衰竭時(shí)，CEC明顯升高，說(shuō)明內(nèi)皮損傷嚴(yán)重，內(nèi)皮受損反過(guò)來(lái)可以加重病情。

氧化LDL、前炎癥細(xì)胞因子及感染，能促發(fā)內(nèi)皮的氧化和炎癥。氧化LDL可影響單核細(xì)胞分化增殖，并促使單核巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生一些生物活性分子，以及某些蛋白酶等，進(jìn)一步放大包括單核細(xì)胞浸潤(rùn)和促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖在內(nèi)的炎性反應(yīng)。另外，炎癥和感染可影響血管內(nèi)皮的依賴性舒張。

內(nèi)皮功能失調(diào)常伴有內(nèi)皮損傷。反映內(nèi)皮損傷的方法較多。內(nèi)皮損傷可表達(dá)細(xì)胞表面黏附分子和內(nèi)皮白細(xì)胞黏附分子，促使白細(xì)胞黏附到內(nèi)皮。血液中的單核細(xì)胞向內(nèi)皮吸附，進(jìn)入內(nèi)皮間隙。成為含有大量脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞，被認(rèn)為是AS形成的重要因素。

AS患者伴有內(nèi)皮功能失調(diào)。內(nèi)皮功能正常的冠狀動(dòng)脈對(duì)苯腎上腺素的收縮血管有拮抗作用。狹窄的靜脈對(duì)同等劑量的苯腎上脈表現(xiàn)不出拮抗作用。乙酰膽堿使內(nèi)皮作用失調(diào)的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性擴(kuò)血管作用消失。Cox等研究表明，內(nèi)皮功能失調(diào)的冠狀動(dòng)脈對(duì)血流增加及切應(yīng)力變化引發(fā)的擴(kuò)血管作用的反應(yīng)缺乏。

綜上所述。在治療心腦血管疾病時(shí)，研究治療藥物對(duì)內(nèi)皮功能的影響是十分必要的。

3他汀類藥物與內(nèi)皮功能的改善。

過(guò)去醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，降低血液中的總膽固醇和三酰甘油，可以減少冠心病的發(fā)生率。但是研究的結(jié)果是總死亡率并沒有下降，這樣就引起使用降脂藥物治療的必要性和安全性的爭(zhēng)論。1979年。在研究膽固醇的合成過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了膽固醇合成酶抑制劑。由此開發(fā)了他汀類藥物。1987年第一個(gè)他汀類藥物問(wèn)世。1994年，著名的“4S”試驗(yàn)對(duì)受試冠心病患者4 444例，隨機(jī)分為對(duì)照組和辛伐他汀治療組，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈性死亡率下降42％，冠脈事件下降34％，卒中下降28％。證實(shí)了冠心病二級(jí)預(yù)防的安全性和有效性。他汀類藥物是膽固醇血癥患者進(jìn)行治療的首選藥物。近年來(lái)的研究表明，他汀類藥物在調(diào)脂治療后，急性冠狀動(dòng)脈事件明顯減少，不僅僅與調(diào)脂作用有關(guān)，而且與改善內(nèi)皮功能等作用有關(guān)。Treasure等用冠狀動(dòng)脈造影的方法，發(fā)現(xiàn)經(jīng)他汀類藥物調(diào)脂治療后。冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮的依賴性舒張有明顯改善。DriscoU等傭冠狀動(dòng)脈內(nèi)直接輸注乙酰膽堿的方法，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀調(diào)脂治療后，一氧化氮介導(dǎo)性血管舒張明顯增強(qiáng)。李江等采用無(wú)創(chuàng)性超聲技術(shù)，證實(shí)了辛伐他汀調(diào)脂治療3個(gè)月后，高血流量介導(dǎo)性的動(dòng)脈舒張明顯改善。這些研究結(jié)果均證實(shí)了他汀類藥物不僅可以調(diào)整血脂，還可以改善血管內(nèi)皮功能。李江等的研究結(jié)果表明，調(diào)脂治療后內(nèi)皮功能的改善程度與血漿總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)的降低程度呈負(fù)相關(guān)，而與TC，LDL-e的基礎(chǔ)值無(wú)關(guān)。因此，對(duì)于臨或輕度的高膽固醇血癥患者進(jìn)行積極的調(diào)脂，將有助于改善內(nèi)皮功能，對(duì)防止或延緩AS的發(fā)生、發(fā)展有重要的臨床意義。另外，還有大量的研究表明，他汀類藥物既有顯著的調(diào)脂作用和明顯的改善血管內(nèi)皮功能，還有防止血小板血栓形成，和穩(wěn)定AS斑塊等作用。