淺析有機化學(xué)在藥學(xué)人才培養(yǎng)中的基礎(chǔ)核心地位

鄧衛(wèi)平　杜文婷　錢旭紅

摘要：有機化學(xué)是藥學(xué)和制藥工程等專業(yè)的基礎(chǔ)課程。本文從有機化學(xué)的歷史地位、發(fā)展過程、創(chuàng)新藥物研究的本質(zhì)和當(dāng)前制藥企業(yè)的人才需求四個方面闡述其在藥學(xué)人才培養(yǎng)中的核心地位，同時對當(dāng)前有機化學(xué)教學(xué)中存在的一些問題作初步的探討。希望通過對該問題的探討來引起廣大教師和學(xué)生的關(guān)注和共鳴，從而真正加強有機化學(xué)的核心地位。

關(guān)鍵詞：有機化學(xué)；藥學(xué)人才；創(chuàng)新藥物研究

有機化學(xué)是創(chuàng)造性的科學(xué)。有機化學(xué)提供了人所創(chuàng)造的物質(zhì)世界。

與其他關(guān)心非生命物質(zhì)的科學(xué)不同，有機化學(xué)不僅關(guān)心非生命物質(zhì)，更關(guān)心有生命的活的物質(zhì)，所以是“活”的科學(xué)。

有機化學(xué)從誕生起，就注定是化學(xué)的核心和主要起源，也注定是科學(xué)的中心及核心之一。這表現(xiàn)在它幾乎是材料學(xué)、藥學(xué)、分子生物學(xué)的重要支柱。最著名的有機化學(xué)家諾貝爾所創(chuàng)立的諾貝爾獎，百年來極大地促進了科學(xué)與有機化學(xué)的發(fā)展；諾貝爾所研究的硝酸甘油不僅在炸藥材料領(lǐng)域顯現(xiàn)神威，而且在心臟疾病急救方面發(fā)揮不可替代的作用。

沒有有機化學(xué)，今日的科學(xué)與技術(shù)將完全是另外一個模樣。如果說歷史學(xué)是人文社會科學(xué)的基礎(chǔ)，那么物理學(xué)就是自然科學(xué)的基礎(chǔ)，而有機化學(xué)則是物質(zhì)科學(xué)的核心。這可從世界上人們創(chuàng)造的新物質(zhì)絕大多數(shù)是有機化合物并且人們創(chuàng)造的新物質(zhì)數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過從自然界發(fā)現(xiàn)的新物質(zhì)數(shù)量這一事實而得到證明。因此，在眾多科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，有機化學(xué)是決定競爭力水平高低的核心所在。并且，與其他科學(xué)分支顯著不同，有機化學(xué)兼有突出的科學(xué)性與藝術(shù)性兩大特色。正因為如此，它為人類提供了遠(yuǎn)勝于任何科學(xué)技術(shù)的變幻莫測的創(chuàng)造空間。在材料、環(huán)境、醫(yī)藥、化工、生態(tài)、生物等領(lǐng)域的人才培養(yǎng)與評價中，有機化學(xué)超越其他任何學(xué)科，而處于核心的位置。

培養(yǎng)具有新藥創(chuàng)制能力的藥學(xué)人才是落實科教興藥戰(zhàn)略、推動藥物研究由仿制為主向自主創(chuàng)新為主的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移并最終提高我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國際上的核心競爭能力的關(guān)鍵。為此，我國藥學(xué)人才的培養(yǎng)也開始從傳統(tǒng)的以化學(xué)為主要教學(xué)模式的藥學(xué)人才培養(yǎng)體系向以化學(xué)、生物學(xué)相結(jié)合，并注重實踐性和研究性教學(xué)的創(chuàng)新性藥學(xué)人才培養(yǎng)模式轉(zhuǎn)變。在該培養(yǎng)模式的探索，實踐和改革過程中涌現(xiàn)了很多優(yōu)秀的教學(xué)研究成果，并培養(yǎng)了一大批具有新藥創(chuàng)制能力的優(yōu)秀藥學(xué)人才。在經(jīng)過十余年的創(chuàng)新教學(xué)改革之后，綜合分析目前藥學(xué)人才的培養(yǎng)現(xiàn)狀，我們不難發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新與實踐教育已成為所有藥學(xué)人才培養(yǎng)模式中的最重要和最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。盡管在注重實踐和科學(xué)研究的今天這是非常重要的，但是，另一方面筆者在最近幾年的教學(xué)和科研實踐中發(fā)現(xiàn)，我們的教育在經(jīng)歷以基礎(chǔ)知識傳授為主向厚基礎(chǔ)重實踐的藥學(xué)人才培養(yǎng)模式轉(zhuǎn)變的同時，已經(jīng)顯現(xiàn)出向重實踐輕基礎(chǔ)的另一極端發(fā)展的趨勢。其結(jié)果將可能使高等教育成為訓(xùn)練高級操作工的過程，這將對我國科教興國、注重創(chuàng)新的教育戰(zhàn)略帶來嚴(yán)重的矛盾問題。尤其是當(dāng)前大學(xué)生基數(shù)大，很多大學(xué)為普及通識教育和素質(zhì)教育導(dǎo)致基礎(chǔ)課程的深度和廣度在一定程度上出現(xiàn)下降。其直接后果便是導(dǎo)致學(xué)生的基礎(chǔ)知識薄弱，并很大程度上影響后續(xù)專業(yè)課程的學(xué)習(xí)，而這也將直接影響創(chuàng)新實踐教育環(huán)節(jié)的實際效果和質(zhì)量。

本文以藥學(xué)、制藥工程等專業(yè)的有機化學(xué)課程為例，結(jié)合它的歷史地位、發(fā)展過程、創(chuàng)新藥物研究的本質(zhì)和當(dāng)前制藥企業(yè)的人才需求四個方面闡述其在藥學(xué)人才培養(yǎng)中的重要性。同時，也將對當(dāng)前有機化學(xué)教學(xué)中存在的一些問題作初步的探討。需要說明的是，目前已有很多關(guān)于藥學(xué)專業(yè)有機化學(xué)課程建設(shè)或改革的教學(xué)論文報道，但是據(jù)我所知，還沒有一篇論文致力于本文所涉及的相關(guān)課題的教學(xué)研究和探討。

一、有機化學(xué)的歷史地位

人就是個有機物，身體健康是人們的美好夢想，有機化學(xué)是對有機物關(guān)懷最甚的科學(xué)。

有機化學(xué)的出現(xiàn)始于19世紀(jì)初，但真正的發(fā)展卻是在尿素(1828年，維勒)和乙酸(1845年，柯柏爾)的人工合成之后。在該時期天然產(chǎn)物的提取和純化已經(jīng)有了較大的發(fā)展，包括嗎啡(1805年)、馬錢子堿(1817年)、咖啡因(1819年)和奎寧(1820年)在內(nèi)眾多具有藥理活性的天然產(chǎn)物被分離純化，但是限于當(dāng)時有機化學(xué)的發(fā)展水平還無法進行結(jié)構(gòu)的解析。直到19世紀(jì)60-70年代，原子假說、價鍵理論、芳香結(jié)構(gòu)理論、酸堿理論等一系列化學(xué)理論的發(fā)展大大促進了有機化學(xué)的發(fā)展，在該階段，有機化學(xué)家們已經(jīng)可以應(yīng)用簡單的化學(xué)原料進行合成探索，并能對一些天然產(chǎn)物進行簡單的化學(xué)轉(zhuǎn)化和結(jié)構(gòu)修飾。具有抗瘧疾作用的喹啉(1856年)的合成就是一個很典型的例子。另一個很成功的例子就是百年老藥“阿司匹林”的合成(1869年首次闡明結(jié)構(gòu)，1898年推向市場)。很明顯該階段有機化學(xué)家對藥物的發(fā)現(xiàn)起到很大的推動作用。

20世紀(jì)20-30年代，磺胺類藥物百浪多息(1932年)的發(fā)現(xiàn)及后續(xù)的藥物結(jié)構(gòu)改造開創(chuàng)了化學(xué)療法的新紀(jì)元，開始了真正意義的創(chuàng)造性的藥物化學(xué)。百浪多息是重要的有機工業(yè)染料，首位合成該系列化合物的研究人員是當(dāng)時拜耳公司的一位有機化學(xué)家。從那時起，以發(fā)現(xiàn)與合成新藥為目的的藥物化學(xué)學(xué)科開始嶄露頭角，很顯然當(dāng)時的藥物化學(xué)研究人員基本上都具有很好的有機化學(xué)背景。因此，有機化學(xué)在藥學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科中的核心地位是科學(xué)歷史發(fā)展的必然。

二、有機化學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)過程的相互關(guān)系

有機化學(xué)的發(fā)展與藥物的發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷了漫長的不可分割的歷史，在這一過程中它們緊密結(jié)合、相互促進、共同發(fā)展。以下介紹幾個經(jīng)典藥物的發(fā)展過程，由此可見一斑。

首先是里程碑式抗炎藥物可的松(1949年)，它的發(fā)展無疑是有機化學(xué)家推動藥物開發(fā)的黃金典范?？傻乃煽梢詮呐ＤI上腺中提取，但是1噸的牛腎上腺只能得到25克可的松，很難滿足病患的需求。為此，在1950年，費歇爾(L.Fieser)、伍德沃德(R.B.Woodward)、羅賓遜(R.Robinson)、瓊斯(E.R.H.Jones)、巴頓(D.Barton)等當(dāng)時國際上最為著名的有機化學(xué)家?guī)缀醵技尤肓诉@場用有機化學(xué)合成方法獲得可的松的挑戰(zhàn)中來，從而僅用了兩年的時間就完成了從最初的36步合成法到11步全合成的革命性改變。而我國上海有機化學(xué)研究所已故的老一輩著名有機化學(xué)家黃鳴龍院士則在1958年發(fā)展了醋酸可的松的七步合成法，從而填補我國在甾體藥物領(lǐng)域發(fā)展的空白。對可的松化合物的合成研究不僅大大促進甾體藥物的發(fā)展，同時也發(fā)現(xiàn)了很多新的有機合成方法學(xué)，從而促進有機化學(xué)本身發(fā)展。這樣例子還有很多，如前列腺素(1969年，E.J.Corey)、紫杉醇(1994年，K.C.Nicolaou)等。因此，有機化學(xué)家通過對藥物的合成及結(jié)構(gòu)改造大大加快新藥開發(fā)的速度，同時也通過對新結(jié)構(gòu)的合成挑戰(zhàn)和研究發(fā)展出了一系列的合成方法學(xué)和相關(guān)的化學(xué)理論(如周環(huán)反應(yīng)原理，前線軌道理論等)，反過來這些合成方法及化學(xué)理論的出現(xiàn)又

能更好的指導(dǎo)有機化學(xué)家和藥物化學(xué)家們進行新藥的發(fā)現(xiàn)與合成。

另外一個典型的例子則是反應(yīng)停藥物事件及手性合成技術(shù)發(fā)展。20世紀(jì)60年代初，歐洲出現(xiàn)了震驚世界的由孕婦鎮(zhèn)靜藥所導(dǎo)致胎兒畸形的海豹胎兒慘案，上萬名胎兒出現(xiàn)了類似的畸形現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)這是由于反應(yīng)停藥物中的手性所致：該藥物的R.異構(gòu)體具有很好的鎮(zhèn)靜作用，但是其s一異構(gòu)體卻由于不穩(wěn)定導(dǎo)致嚴(yán)重的致畸作用。慘案發(fā)生之后，各國藥物管理部門都對具有手性中心的藥物制定了更為嚴(yán)格的法規(guī)，規(guī)定所有具有手性的藥物要同時研究并提供每個異構(gòu)體的相關(guān)藥理藥效和臨床研究數(shù)據(jù)。這樣一來給有機化學(xué)家們提出了新的挑戰(zhàn)——即如何發(fā)展手性合成尤其是手性催化技術(shù)以解決高效合成具有高光學(xué)純度藥物的難題。隨后，在20世紀(jì)60年代中期，隨著首篇均相不對稱催化研究論文的發(fā)表，預(yù)示不對稱催化作為一個全新的有機化學(xué)研究領(lǐng)域誕生了。在隨后的半個世紀(jì)中，手性合成技術(shù)研究成為有機化學(xué)家們的研究熱點和前沿領(lǐng)域，這些努力也因2001年諾貝爾化學(xué)獎授予美國化學(xué)家諾爾斯(W.S.Knowles)、夏普雷斯(K.B.Sharplcss)和日本化學(xué)家野依良治(R.Noyori)，以表彰他們在手性催化反應(yīng)方面所取得的突出貢獻而獲得世人的認(rèn)可。與此同時，由于手性技術(shù)的不斷成熟，近20年來手性藥物也獲得快速的發(fā)展并已經(jīng)成為當(dāng)前藥物市場的主流，據(jù)統(tǒng)計，目前市場銷量前十位的藥物中有九個是手性藥物，其中排名第一的降血脂藥物立普妥就是一個具有兩個手性中心的藥物。

三、創(chuàng)新藥物研究的本質(zhì)——新化學(xué)實體(NCE)的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制

創(chuàng)新藥物研究其本質(zhì)是新化學(xué)實體(NCE)的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制，這也是藥物創(chuàng)新的核心和源泉，而且就目前生物制藥發(fā)展相對緩慢的今天，所謂的新化學(xué)實體中絕大多數(shù)為有機化合物。因此，新有機化合物實體的設(shè)計及合成將成為藥物創(chuàng)新的核心要素。很顯然，要順利且合理進行新有機化合物實體的設(shè)計及合成，需要相應(yīng)的研究人員具有很深厚的有機化學(xué)基礎(chǔ)知識，這是新藥創(chuàng)制的前提和保障。事實上，目前已經(jīng)有數(shù)以千萬計的有機化合物被發(fā)現(xiàn)或合成，對于即使是一個具有很強有機化學(xué)基礎(chǔ)知識的研究人員來說，也已經(jīng)很難應(yīng)對新有機化合物的設(shè)計及合成難題，因此對于一個有機化學(xué)知識平平的研究者來說，這將是非常困難的挑戰(zhàn)。

四、制藥企業(yè)的人才需求

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為“朝陽產(chǎn)業(yè)”已經(jīng)成為許多國家和國內(nèi)眾多地區(qū)(如上海、北京、浙江和江蘇)競相列為重點扶植發(fā)展的戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)。目前世界500強中的25家制藥企業(yè)中有20家已經(jīng)落戶中國，本地知名制藥企業(yè)也在國家政策的扶植下加大了對新藥研究的投入紛紛成立了新藥研究中心如恒瑞制藥、浙江海正藥業(yè)、揚子江藥業(yè)等，也出現(xiàn)了像藥明康德(上海)、開拓者(上海)和康龍化成(北京)等為代表的兼新藥研發(fā)和外包服務(wù)于一身的新興制藥企業(yè)。這些制藥企業(yè)都將招募人數(shù)眾多的具有新藥研究和開發(fā)能力的藥學(xué)人才，但是大部分企業(yè)在要求學(xué)生具有一定的實踐能力的同時都希望學(xué)生不僅具有很好的藥學(xué)背景，更為重要的是要有很強的有機化學(xué)基礎(chǔ)知識。鑒于目前藥學(xué)人才有機化學(xué)知識有所下降的現(xiàn)狀，很多的制藥企業(yè)都希望能招收更多有機化學(xué)背景的理科人才。這在國外大公司也一樣，往往具有有機合成背景的學(xué)生很容易在制藥企業(yè)找到工作。這實際上還是源于新藥創(chuàng)制的本質(zhì)是新有機化合物實體的設(shè)計和創(chuàng)制；而且有機化學(xué)知識水平，如對官能團之間轉(zhuǎn)化的性質(zhì)，化學(xué)反應(yīng)類型的熟練掌握，對新型化學(xué)結(jié)構(gòu)包括雜環(huán)結(jié)構(gòu)的敏感性和相應(yīng)合成路線設(shè)計能力的高低將很大程度上決定獲得新化學(xué)實體難易程度。

綜合以上四個方面的因素，我們認(rèn)為有機化學(xué)在藥學(xué)人才培養(yǎng)中具有相當(dāng)重要的地位，可以說對于一個以合成藥物化學(xué)作為研究方向，或以新藥創(chuàng)制作為今后職業(yè)的學(xué)生來說，有機化學(xué)無疑是一門最為重要的核心基礎(chǔ)課程之一。

但是，近年來筆者在對來自各高校(包括本校)藥學(xué)或制藥工程專業(yè)的考研學(xué)生進行面試時發(fā)現(xiàn)，大部分學(xué)生的有機化學(xué)基礎(chǔ)知識相當(dāng)薄弱，對于很多應(yīng)該掌握的知識點往往知其然而不知其所以然，甚至連最基本的傅一克反應(yīng)、羥醛縮合反應(yīng)都知之甚少。通過對學(xué)生的詢問，我們了解到一些共性的問題：(1)對于很多的制藥工程專業(yè)學(xué)生其有機化學(xué)的學(xué)時數(shù)普遍偏少，通常為4學(xué)分，這樣很難讓學(xué)生系統(tǒng)學(xué)習(xí)有機化學(xué)。(2)大部分學(xué)生往往在學(xué)習(xí)有機化學(xué)課程不知道該課程的重要性，也缺乏任課老師的準(zhǔn)確引導(dǎo)，甚至有部分同學(xué)在學(xué)習(xí)有機化學(xué)時認(rèn)為這是一門不重要的課程而忽視對它的學(xué)習(xí)。(3)任課老師為執(zhí)行普及教育和素質(zhì)教育，降低教學(xué)的難度和廣度，相應(yīng)的考試也相對簡單，從而導(dǎo)致學(xué)生學(xué)習(xí)積極性不高，即使有積極性高的同學(xué)也很難從課堂學(xué)到更深的知識。(4)很多同學(xué)都感受到由于有機化學(xué)基礎(chǔ)知識的薄弱導(dǎo)致后續(xù)的藥物化學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)課的學(xué)習(xí)非常困難，尤其是藥物的結(jié)構(gòu)，相應(yīng)的構(gòu)效關(guān)系和合成路線成為學(xué)生學(xué)習(xí)藥物化學(xué)的老大難問題，往往很難真正理解而導(dǎo)致死記硬背，這樣更加劇學(xué)生對藥物化學(xué)、藥物合成反應(yīng)和雜環(huán)化學(xué)等后續(xù)專業(yè)課程學(xué)習(xí)的厭倦情緒。

以上問題的出現(xiàn)往往導(dǎo)致任課老師被動降低教學(xué)的難度，這樣不僅有機化學(xué)課程學(xué)不好，還將導(dǎo)致藥物化學(xué)成為第二門藥理學(xué)課程，藥物合成反應(yīng)課程則成為有機化學(xué)的復(fù)習(xí)課。一旦這一惡性循環(huán)產(chǎn)生，不僅大大降低學(xué)生的學(xué)習(xí)效率，最為擔(dān)心的是很容易讓學(xué)生形成一個藥學(xué)相關(guān)專業(yè)學(xué)生不需要很多的有機化學(xué)基礎(chǔ)知識的錯誤概念。

鑒于以上問題的存在，筆者對本校藥學(xué)院學(xué)生上有機化學(xué)課程時進行多方位的引導(dǎo)。通過任課老師進行正確學(xué)習(xí)有機化學(xué)的引導(dǎo)，同時也通過面對面交流來告訴學(xué)生有機化學(xué)課程的重要性，或通過藥物化學(xué)和藥物合成反應(yīng)等課程的授課中運用實例來闡述有機化學(xué)的作用。經(jīng)過近兩年的努力，我們很欣喜地看到學(xué)生對于學(xué)習(xí)有機化學(xué)的積極性有了很大程度的提高。引用一位學(xué)生的話：“老師，您把我們帶入了一個狂熱學(xué)習(xí)有機化學(xué)的境界?！?/p>

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責(zé)任編輯：余大品