“傳統(tǒng)”磺酰脲類藥物

楊幼青

磺酰脲類藥物于上世紀(jì)50年代開發(fā)并應(yīng)用于臨床。第一代的磺酰脲類藥物代表為甲苯磺丁脲(D860)；第二代磺酰脲類藥物有格列齊特、格列毗嗪、格列喹酮和格列本脲等。第一代和第二代磺酰脲類藥物常統(tǒng)稱為“傳統(tǒng)”磺酰脲類藥物。上世紀(jì)90年代后上市的格列美脲屬第三代磺酰脲類藥物。

磺酰脲類藥物的降血糖作用主要來自其能刺激B細(xì)胞分泌胰島素。所以，接受磺酰脲類藥物治療的患者應(yīng)有一定的胰島功能和胰島素敏感性，否則不可能獲得降血糖效果。

磺酰脲類藥物的降血糖效力在目前所有降血糖藥物中是比較強(qiáng)的。傳統(tǒng)磺酰脲類藥物的應(yīng)用已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史。很多臨床試驗(yàn)均顯示，傳統(tǒng)磺酰脲類藥物能夠降低1.5％～2.0％的糖化血紅蛋白(HbA₁c)值。相比之下，雙胍類藥物可將HbA₁c值降低1.5％～2.0％；格列酮類藥物可將HbA₁c值降低1.0％～1.5％；格列奈類藥物和α-糖苷酶抑制劑可將HbA₁c值分別降低1.0％～1.5％和0.5％～1.0％。糖尿病治療的主要目的是把患者的血糖水平降下來，并控制在理想或良好范圍內(nèi)，進(jìn)而控制、減少和延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。UKPDS研究指出，每降低1％的HbA₁c值，糖尿病相關(guān)的任何事件危險(xiǎn)減少12％，心肌梗死、腦卒中危險(xiǎn)減少16％，微血管事件危險(xiǎn)減少21％～25％。因此，降血糖治療時(shí)不僅要關(guān)注空腹血糖和餐后血糖水平，更要重視HbA₁c值并減少血糖水平的波動(dòng)性?；酋ｋ孱愃幬镏委熌軌驕p低糖尿病患者的血糖水平，故具有保護(hù)臟器以及預(yù)防和減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的作用。

磺酰脲類藥物的降血糖作用是肯定的，其安全性通常也好。1)低血糖癥。任何降血糖藥物治療都有可能發(fā)生低血糖癥，重要的是如何避免低血糖癥特別是嚴(yán)重低血糖癥事件的發(fā)生?；酋ｋ孱愃幬锇l(fā)生低血糖癥事件的概率按從大到小順序排列為格列本脲>格列齊特>格列毗嗪>格列喹酮，即格列喹酮和格列吡嗪發(fā)生低血糖癥的可能性較小，同時(shí)嚴(yán)重低血糖癥少見。為此，歐洲2型糖尿病政策組和美國糖尿病學(xué)會(huì)都已建議：老年患者應(yīng)該停用長效磺酰脲類藥物如氯磺丙脲和格列本脲等，而應(yīng)選用短效磺酰脲類藥物格列喹酮或格列吡嗪。此外，與胰島素相比，有調(diào)查發(fā)現(xiàn)口服降血糖藥物可使低血糖癥事件下降58％，嚴(yán)重低血糖癥事件下降10％。2)對(duì)臟器功能的影響?；酋ｋ孱愃幬飳?duì)肝臟功能無影響，格列喹酮甚至對(duì)慢性肝病患者還有肝纖維化預(yù)防作用?；酋ｋ孱愃幬飳?duì)腎臟也無影響，血液透析患者仍可服用格列喹酮，但對(duì)腎功能嚴(yán)重?fù)p害患者則不建議服用。3)其它副作用。與磺胺類藥物有交叉過敏反應(yīng)；胃腸道副反應(yīng)較少且程度亦較輕微；罕有嚴(yán)重副反應(yīng)。

磺酰脲類藥物是通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素而產(chǎn)生降血糖作用的。那么，使用磺酰脲類藥物長期刺激是否會(huì)加速β細(xì)胞的衰竭或加快胰島功能的破壞呢?已知高糖、高脂毒性是致β細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制，氧化應(yīng)激是糖、脂毒性導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡的共同環(huán)節(jié)。UKPDS研究顯示，無論采用何種治療方案，β細(xì)胞功能都呈進(jìn)行性下降。所以，現(xiàn)臨床上保護(hù)β細(xì)胞的主要措施是嚴(yán)格控制血糖水平，改善血脂水平和減少氧化應(yīng)激。糖尿病患者接受降血糖藥物治療不但能預(yù)防和延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，而且也是保護(hù)β細(xì)胞的關(guān)鍵。

2008年出版的《中國糖尿病治療指南》推薦，糖尿病患者在確診后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)盡快通過飲食和運(yùn)動(dòng)療法使血糖達(dá)標(biāo)。如達(dá)標(biāo)有困難，立即口服一種或兩種降血糖藥物。如在此后3個(gè)月內(nèi)仍不能達(dá)標(biāo)的，建議加用胰島素。及早聯(lián)合用藥對(duì)糖尿病患者是有利的，其中磺酰脲類藥物可與雙胍類藥物、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物和胰島素等合用，這樣既可使血糖水平下降，同時(shí)也能減少低血糖癥的發(fā)生率。

傳統(tǒng)磺酰脲類藥物應(yīng)用至今已近60年，它們因降血糖作用肯定，是目前應(yīng)用很廣且價(jià)廉物美的一類降血糖藥物，堪稱口服降血糖藥物領(lǐng)域中的“常青樹”。