利尿劑臨床應(yīng)用的新進展

許鐘燁　丁　峰

中圖分類號：R97

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006—1533(2009)07—0293—04

利尿劑從開始使用至今已有40多年的歷史，目前仍廣泛地用于臨床。當(dāng)今對利尿劑的臨床評價已逐步走上循證醫(yī)學(xué)軌道，以大量的臨床試驗、薈萃分析評價利尿劑的效果以及對疾病發(fā)展、預(yù)后的影響和不良反應(yīng)。本文闡述利尿劑在臨床常見疾病中應(yīng)用的進展、利尿劑的不良反應(yīng)和新型利尿劑的研究進展。

1利尿劑的分類和藥理

根據(jù)作用部位、作用機理和藥效的不同，利尿劑分以下幾類：碳酸酐酶抑制劑、袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑和滲透性利尿劑。碳酸酐酶抑制劑主要作用于近曲小管，抑制H⁺的形成，使NaHCO₃排泄增多而利尿。但是近曲小管各段對Na⁺重吸收有代償性增強，因此碳酸酐酶抑制劑的利尿作用比較弱。此外，由于堿基的丟失，易造成代謝性酸中毒，故該類藥物在臨床中很少使用。袢利尿劑通過結(jié)合亨氏袢升支粗段的Na⁺-K⁺-2C1^-共轉(zhuǎn)運泵的Cl^-結(jié)合部位，阻礙NaCl的重吸收而起到利尿作用。該藥作用位點是Na⁺重吸收率最高(達20％～30％)的部位，因此隨著藥物劑量增加，尿鈉排泄增多，利尿作用增強，達到最強效的利尿作用。噻嗪類利尿劑主要作用于遠曲小管和集合管，通過阻斷Na⁺-Cl^-共轉(zhuǎn)運體，阻礙NaCl的重吸收而產(chǎn)生利尿作用。同時Na⁺排泄增加造成Na⁺-K⁺交換增加，K⁺丟失增多，易引起低鉀血癥。遠曲小管重吸收的Na⁺僅為5％。因此噻嗪類利尿劑的利尿作用是有限的，屬中效利尿劑。保鉀利尿劑主要通過兩種機制發(fā)揮利尿作用：阿米洛利和氨苯蝶啶直接阻礙Na⁺和K⁺、H⁺的交換而起作用；此外，Na⁺和K⁺、H⁺的交換還能通過醛固酮的調(diào)節(jié)而發(fā)生，螺內(nèi)酯通過阻斷腎上腺皮質(zhì)激素受體使醛固酮失去調(diào)節(jié)作用，從而間接發(fā)揮利尿作用。滲透性利尿劑以甘露醇為代表，它不被腎小管重吸收，維持管腔的高滲性，從而削弱近曲小管和升支粗段重吸收鈉的能力而起到脫水利尿作用。

2利尿劑在心衰中的應(yīng)用進展

利尿劑應(yīng)用于心衰治療已有40多年的歷史，是有效緩解急性發(fā)作癥狀的首選藥物。但目前仍缺乏大規(guī)模、多中心、隨機性J臨床試驗來指導(dǎo)用藥、評價療效及預(yù)后等，且利尿劑在心衰治療中產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，已被越來越多的研究證實，對于這種情況不能忽視，因此，可以說利尿劑在心衰中的應(yīng)用仍然是把“雙刃劍”。在用藥方式選擇上，目前的有關(guān)研究認為靜脈用藥優(yōu)于口服用藥，靜脈持續(xù)性滴注優(yōu)于靜脈快速推注。由于急性心衰患者常伴有胃腸道瘀血，口服用藥療效降低，因此首選靜脈用藥。來自急性充血性心衰國家登記薄(ADHERE)的數(shù)據(jù)顯示，緩解充血癥狀是治療的首要任務(wù)，最常用的方法是靜脈注射利尿劑，但同時也發(fā)現(xiàn)與未使用利尿劑組相比，使用利尿劑組的住院時間更長，院內(nèi)死亡率更高。多項研究證實靜脈持續(xù)性滴注利尿劑的療效優(yōu)于靜脈快速推注。Dormans等人對20例嚴(yán)重心衰患者(按紐約心臟協(xié)會NYHA分級，屬Ⅲ～Ⅳ期)研究，2組分別使用250～2000mg呋塞米持續(xù)靜脈滴注和等劑量藥物靜脈推注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)持續(xù)靜脈滴注組的尿量和排鈉量明顯高于靜脈推注組。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性靜脈滴注不良反應(yīng)更少。近期將Cochrane數(shù)據(jù)庫收集的資料分析后也得出相似的結(jié)論。

從藥物的選擇和劑量這一角度來看，利尿劑目前很少單獨使用，而常和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、B受體阻滯劑、地高辛等合用。對于無癥狀患者(NYHA分級Ｉ期)無需使用利尿劑；有癥狀的Ⅱ、Ⅲ期患者可使用噻嗪類利尿劑；對于癥狀嚴(yán)重的Ⅲ～Ⅳ期患者應(yīng)選用袢利尿劑；對于腎功能不全患者(肌酐高于180umol/L)，噻嗪類藥物利尿效果不佳，應(yīng)改用雙倍劑量的袢利尿劑；對于嚴(yán)重水腫的患者，可以合并使用噻嗪類和袢利尿劑，全面阻斷重吸收部位從而增強利尿效果。

3利尿劑在高血壓中應(yīng)用的進展

利尿劑是高血壓治療中最常用的藥物之一，其降壓機制還未完全闡明，目前認為主要通過減少血容量而產(chǎn)生降壓作用。作為一線降壓藥，大量臨床試驗證明使用利尿劑可降低心血管事件死亡率和發(fā)病率，例如老年收縮期高血壓方案(SHEP)試驗發(fā)現(xiàn)使用利尿劑患者致命性和非致命性冠狀動脈事件發(fā)生率降低27％，同時還發(fā)現(xiàn)可以降低心衰的發(fā)生率；醫(yī)學(xué)研究理事會(MRC)開展的一項針對老年人的研究認為使用利尿劑后冠狀動脈死亡率發(fā)生降低47％?？垢哐獕汉徒抵A(yù)防心臟病發(fā)作(ALLHAT)試驗發(fā)現(xiàn)氯噻嗪使充血性心衰的發(fā)生降低49％，優(yōu)于賴諾普利或氨氯地平，對收縮壓的降幅也高于其他治療。最常用作降壓藥的利尿劑有氫氯噻嗪、氯噻嗪、吲達帕胺等噻嗪類藥物。袢利尿劑因為作用時間較短，每日需用藥2～3次，不是理想的降壓藥。但托拉塞米(Torasemide)作為新型的袢利尿劑，藥效能持續(xù)12h，適用于噻嗪類抵抗或無效患者。用藥劑量方面，20世紀(jì)60年代推薦雙氫克尿噻的起始劑量為200mg/d，目前眾多研究認為小劑量的利尿劑對心血管保護作用更明顯且副作用更少，因此推薦12.5mg/d或6.5mg/d為起始劑量，最高劑量為50mg/d。老年收縮期高血壓方案(SHEP)試驗發(fā)現(xiàn)氯噻嗪以12.5mg/d的起始劑量能使收縮壓降低將近50％。有兩項薈萃分析均推薦使用小劑量利尿劑，其中一項薈萃分析比較小劑量利尿劑、其他一線降壓藥和安慰劑的降壓作用及心血管事件發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)小劑量利尿劑對心血管事件發(fā)生的保護作用優(yōu)于其他一線降壓藥。利尿劑可以單獨用作降壓藥，也可以與其他藥物合用，而且合并用藥對降壓作用更加明顯。噻嗪類利尿劑常與保鉀利尿劑合用以防止低鉀血癥；噻嗪類藥物也與其他降壓藥，如B受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合并使用，以增強降壓效果，而且小劑量的2種藥物合用產(chǎn)生的降壓作用與大劑量相似，而副作用更少。盡管大量研究證實利尿劑有明確的降血壓作用，且降低心血管事件的發(fā)生率，但仍有研究得出相反結(jié)論，例如，盎格魯一斯坦地那維亞心臟結(jié)果試驗降壓部分(ASCOT－BPLA)比較傳統(tǒng)藥物即利尿劑合并β受體阻滯劑與新型藥物即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合并鈣離子拮抗劑的降壓作用，以及對死亡率、心血管事件的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型藥物組的全因死亡率和心血管事件的發(fā)生率

明顯低于傳統(tǒng)藥物組，試驗提前終止。此外還有研究發(fā)現(xiàn)利尿劑會增加患者糖尿病的發(fā)病率?？偠灾鶕?jù)目前研究結(jié)果及臨床指南，利尿劑仍然是一線降壓藥，且根據(jù)美國高血壓預(yù)防、檢測、評估及治療聯(lián)合委員會第七次報告(JNC7)和世界衛(wèi)生組織和高血壓聯(lián)盟(WHO—ISH)指南，利尿劑是首選降壓藥；利尿劑最好與其他一線降壓藥合用，并且以固定的最小劑量作為起始劑量。4利尿劑在急性腎衰中應(yīng)用的進展

少尿已被公認為急性腎衰預(yù)后不佳的指標(biāo)，利尿劑也被廣泛用于急性腎衰患者或高危人群。從理論上來講，袢利尿劑阻礙Na⁺-K⁺-2Cl^-泵，排鈉排鉀而和尿，并減少腎臟需氧量，及時使用呋塞米能緩解或減輕腎臟損傷的嚴(yán)重程度，也能緩解容量超負荷，恢復(fù)酸堿平衡，為營養(yǎng)支持治療提供條件。美國一項多中心研究顯示，59％的急性腎衰患者接受腎臟科會診后采用利尿劑治療，其中62％使用呋塞米，平均單次劑量為80mg。在另一項大型多中心國際研究中，觀察了1700多例急性腎功能不全患者，70％的患者接受利尿劑治療，其中98％使用呋塞米。由此可見，袢利尿劑在急性腎衰中應(yīng)用廣泛，在理論上也有眾多優(yōu)勢，但是臨床試驗結(jié)果卻與之背道而馳，目前除了證明可以增加尿量外，是否能預(yù)防腎功能損傷或有助于腎功能恢復(fù)還無明確結(jié)果。一項對126例即將接受心臟手術(shù)的患者進行的安慰劑一對照組隨機化試驗，評價了預(yù)防性使用呋塞米對腎功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用呋塞米能顯著增加尿量，但是術(shù)后血清肌酐顯著升高，由此可見，預(yù)防性使用呋塞米不僅不能改善腎功能甚至?xí)?dǎo)致腎功能下降。大量研究評價袢利尿劑在急性腎衰中的作用，絕大多數(shù)僅證實能增加尿量，未發(fā)現(xiàn)任何改善臨床預(yù)后的證據(jù)，其中有兩篇文章研究袢利尿劑對死亡率和腎臟恢復(fù)方面的影響，均得出危險系數(shù)大于1，認為使用袢利尿劑會增加患者死亡率的結(jié)論。最近一項薈萃研究也認為呋塞米不能改善臨床癥狀及預(yù)后，或許會增加腎損害的危險。僅有幾項小型臨床試驗認為利尿劑會縮短急性腎功能不全的時間，增加腎功能恢復(fù)的幾率，減少腎臟替代治療的需要?？傊壳暗难芯咳匀狈ψ銐虻睦碚撜f服力，需要均衡性更高、設(shè)計更全面的高質(zhì)量論文予以證明。對于明確的急性腎功能不全患者用藥或許為時過晚，對于預(yù)防性用藥或許打亂腎臟的自身調(diào)節(jié)和皮髓質(zhì)保護性的血液重分配，是否存在治療窗口使得袢利尿劑能充分發(fā)揮療效仍待進一步研究。

5利尿劑在水腫性疾病中應(yīng)用的進展

利尿劑盡管是水腫性疾病治療的核心藥物，但不是所有患者都需要。對于水腫較輕的患者，核心治療是飲食控制，限制鈉的攝入，對于嚴(yán)重、持續(xù)性水腫患者才需要利尿劑治療。利尿劑對水腫性疾病的治療主要見于充血性心衰、肝硬化、腎病綜合征；對于淋巴或靜脈阻塞性水腫不推薦使用。

在肝硬化中的應(yīng)用：肝硬化患者因繼發(fā)性醛固酮增高而引起水鈉儲留，因此首選螺內(nèi)酯。在一項隨機控制性試驗中比較了螺內(nèi)酯150～300mg/a和呋塞米80～160mg/d的療效，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯療效高于呋塞米，尤其對于腎素、醛固酮增高的患者。通常螺內(nèi)酯起始劑量為50mg/d，逐漸增加到400mg/d，一般2～4d會產(chǎn)生尿鈉增高，劑量在4～5d內(nèi)不能頻繁更換。如果大劑量螺內(nèi)酯仍無明顯利尿作用，可合并使用噻嗪類或袢利尿劑。

在腎病綜合征中的應(yīng)用：該疾病的水腫通常對利尿劑治療有抵抗性，袢利尿劑在循環(huán)中與白蛋白結(jié)合并分泌到小管液中而起作用，嚴(yán)重低白蛋白血癥時結(jié)合的藥物減少，到達腎小管液的藥物隨之減少。因此可以同時使用袢利尿劑和白蛋白以提高利尿劑的藥效。在嚴(yán)重低白蛋白血癥患者中，30mg呋塞米同時合并使用25 g白蛋白，可以觀察到利尿作用明顯增強。據(jù)估計，如果尿中白蛋白濃度超過4g/L，僅有1/2至2/3的利尿劑在小管液中與白蛋白結(jié)合，因此需增加2～3倍袢利尿劑的劑量來提高作用部位未結(jié)合藥物的濃度。

6利尿劑的不良反應(yīng)

6.1容量不足

利尿劑產(chǎn)生的利尿作用促進水鈉的丟失。當(dāng)過度使用利尿劑時，排鈉量超過攝入量，引起鈉負平衡而出現(xiàn)容量負荷不足。利尿劑引起的容量不足常見于下列情況：初次治療或改變處方致藥物過量；對藥物依從性增加；食物中鈉的攝入量減少；新的飲食方案；間發(fā)性疾病導(dǎo)致的厭食或惡心嘔吐；腎外排鈉增多，如腹瀉和腸道造瘺；合并使用非甾體類抗炎藥；梗阻性心衰；腎病綜合征；硬化性疾病。

6.2電解質(zhì)失衡

電解質(zhì)失衡是常見的副作用，包括低鉀血癥、高鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥、低鎂血癥等，使用噻嗪類利尿劑最易出現(xiàn)這種情況。主要是由于利尿劑引起容量不足、溶質(zhì)丟失、電解質(zhì)交換失衡而致。所有排鉀性利尿劑均會引起低鉀血癥。低鉀血癥具有劑量相關(guān)性，長效利尿劑最為嚴(yán)重。一項試驗對640例高血壓患者進行研究，其中447例每日服用50mg雙氫克噻嗪(雙克)，56％的患者血漿K濃度降為3.0～3.5mEq/L，2.4％的患者低鉀血癥更嚴(yán)重；而每日服用5mg芐氟噻嗪(相當(dāng)于100mg雙克)的患者，低鉀血癥發(fā)生率僅19％。高鉀血癥主要是不合理應(yīng)用保鉀利尿劑所致，高危因素有：腎衰竭，低腎素性醛固酮減少癥(Ⅳ型腎小管酸中毒)，肝硬化，合并使用補鉀藥物、非甾體類抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β腎上腺素受體阻滯劑、他克莫司、環(huán)孢素、甲氧芐啶等。低鈉血癥和高鈣血癥主要是由噻嗪類利尿劑引起。一項大型的調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)低鈉血癥中73％是由于使用噻嗪類利尿劑或氯塞酮，6％是由于使用呋塞米，僅1％是因為螺內(nèi)酯所致。不少文獻報道老年人尤其是老年女性易發(fā)生低鈉血癥。噻嗪類利尿劑可以增加遠曲小管對鈣的重吸收，同時也會增加骨質(zhì)重吸收。一般正常人中噻嗪類藥物不至于引起高鈣血癥，而在合并活動性高鈣尿癥、甲狀旁腺功能亢進或使用維生素D治療甲旁亢時，患者無法代償性減少甲狀旁腺激素的分泌以應(yīng)對外周鈣的升高，從而發(fā)生高鈣血癥。

6.3代謝性酸堿失衡

代謝性堿中毒主要是由于Cl^-不足使H⁺分泌增多所致。容量不足使得Na⁺親和力增加，從而近端小管Na⁺-Cl^-交換減少，Na⁺主要與H⁺交換，導(dǎo)致H⁺排泄增多，出現(xiàn)代謝性堿中毒。Cl^-的減少使得遠端HCO^-₃分泌減少即增加了H⁺分泌和HCO^-₃重吸收，加重了代謝性堿中毒。

代謝性酸中毒主要是使用乙酰唑胺引起的。老年患者隨著年齡增大、腎功能減退，引起乙酰唑胺蓄積，容易發(fā)生

代謝性酸中毒。有一項研究比較了老年青光眼患者接受乙酰唑胺治療和未接受碳酸酐酶抑制劑治療的患者，病例組患者每天使用250～1000mg的乙酰唑胺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這類患者中55％出現(xiàn)了代謝性酸中毒。另外有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者使用螺內(nèi)酯出現(xiàn)高氯性代謝性酸中毒，一旦停止治療后酸中毒可逆。

6.4對血脂、血糖的影響

利尿劑對血脂的影響目前爭論不一。大量研究都是針對噻嗪類利尿劑對血脂的影響。短期研究發(fā)現(xiàn)噻嗪類藥物會升高血脂，包括總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白；而長期試驗卻沒有發(fā)現(xiàn)對血脂的影響。很多研究存在著較多的干擾因素，例如絕經(jīng)前婦女和絕經(jīng)后婦女，老年人和年輕人，飲食控制程度，缺乏安慰劑組等，因此還需進一步研究證實。

盡管有多項研究認為噻嗪類利尿劑會引起血糖升高，但還沒有最終定論，并且血糖升高機制尚未闡明。一項對老年高血壓患者進行3年的研究中，治療組合并使用雙氫克尿塞和氨苯蝶啶，快速血糖測試發(fā)現(xiàn)血糖升高9.6mg/dL，而安慰劑組血糖降低3.1mg/dL。血糖升高程度和血鉀降低程度相關(guān)。但另一項針對年輕高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過5年的利尿劑治療后，病例組血糖僅升高3.2mg/dL，在安慰劑組也有同樣的升高。不少研究也發(fā)現(xiàn)血糖升高主要由胰島素釋放減少和低鉀血癥導(dǎo)致，而非利尿劑直接作用。

6.5耳毒性

依他尼酸、呋塞米和布美他尼均會引起劑量相關(guān)性耳毒性。耳毒性的發(fā)生與血藥濃度密切相關(guān)，快速滴注和大劑量用藥導(dǎo)致藥物蓄積，均會增加發(fā)病幾率。一項交叉性研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重心衰患者接受250～2000mg呋塞米治療，一日3次，均未出現(xiàn)耳毒性；當(dāng)使用同樣劑量的藥物靜脈推注時，25％的受試者出現(xiàn)可逆性耳聾癥狀；同樣的受試者口服250～4000mg藥物時，卻未出現(xiàn)耳毒性臨床表現(xiàn)。除依他尼酸外，其他利尿劑引起的耳毒性通常是可逆性的。

7新型利尿劑

醛固酮在遠曲小管有很強的保鈉排鉀作用，還通過與腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)合作用于上皮或非上皮組織，產(chǎn)生多種作用，如高血壓、動脈粥樣硬化、左心室肥大等。螺內(nèi)酯作為醛固酮受體阻滯劑，因其非選擇性地作用于腎上腺皮質(zhì)激素受體產(chǎn)生多種副反應(yīng)。因此近年來著力研制高選擇性醛固酮受體阻滯劑，目前關(guān)注較多的依普利酮(eplerenone)即為高選擇性醛固酮受體阻滯劑。依普利酮主要用于高血壓和心衰治療。目前已有一些雙盲、隨機性臨床試驗評價依普利酮治療高血壓的安全性和有效性。研究發(fā)現(xiàn)依普利酮的降壓作用、對左心室大小的改變與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相似，而腎臟保護作用更強，且副作用更少。一項為期9個月的研究比較依普利酮、依拉普利及合并用藥對左心室肥大和腎功能不全合并輕、中度高血壓患者的作用，3組降壓作用相似，左心室分別減小7.6％、10.5％和14.1％(依普利酮與合并用藥相比，P=0.007，依拉普利與合并用藥相比，P=O.107)，尿白蛋白/肌酐分別降低24.9％、37.4％和52.6％(依普利酮與合并用藥相比，P=0.001，依拉普利與合并用藥相比，P=0.038)。對于低腎素性高血壓，有研究分別讓患者服用依普利酮(n=86)和氯沙坦(n=82)，持續(xù)8wk，此后8wk根據(jù)情況可加用雙氫克尿塞。在第8周，依普利酮組收縮壓/舒張壓明顯高于氯沙坦組；在第16周，兩組收縮壓/舒張壓改變相似，但是依普利酮組需要加用雙克的明顯少于氯沙坦組(分別為32.5％和55.6％)。由此可見，依普利酮對于低腎素性高血壓的治療效果優(yōu)于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。對于糖尿病患者，依普利酮與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用對于縮小左心室、減少腎損害的效果優(yōu)于單獨使用兩種藥物。但是依普利酮的長期療效和安全性還無文獻報道。阻斷腎上腺皮質(zhì)激素受體作用的另一途徑是減少醛固酮的產(chǎn)生，醛固酮合成的最后一步是經(jīng)過醛固酮合成酶轉(zhuǎn)化為成熟醛固酮，研究發(fā)現(xiàn)過度表達醛固酮合酶導(dǎo)致冠狀內(nèi)皮細胞依賴性功能失調(diào)和外周血管纖維化。目前已經(jīng)研制出醛固酮合酶抑制劑，并進行臨床前試驗。