最近上市的口服擇時(shí)控釋制劑

黃勝炎

臨床實(shí)踐表明，許多常見(jiàn)病的發(fā)病或發(fā)作呈晝夜節(jié)律變動(dòng)規(guī)律。例如，哮喘在睡眠期間發(fā)作的概率是白天的100多倍。高血壓患者在醒來(lái)時(shí)因體內(nèi)兒茶酚胺濃度增大，此時(shí)的血壓往往更高，故最佳給藥時(shí)間是凌晨3時(shí)左右。過(guò)敏性鼻炎、關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、消化道疾病和癲癇等其它常見(jiàn)病發(fā)作亦呈近似晝夜波動(dòng)現(xiàn)象，需擇時(shí)給藥方可達(dá)到最佳療效。

緩、控釋制劑能較普通制劑或多或少地維持一段時(shí)間內(nèi)的均等的血藥濃度，從而產(chǎn)生長(zhǎng)效的特點(diǎn)。不過(guò)，某些藥物制成緩、控釋制劑后可能造成療效降低和副作用增大。尤其是存在首過(guò)代謝效應(yīng)的藥物如左旋多巴和丙氧芬等，緩釋會(huì)造成降解量增大，生物利用度降低。此外，藥物與受體相互作用易使受體產(chǎn)生耐受性，從而降低療效，如硝酸酯類(lèi)藥物。因此，對(duì)一些近似晝夜波動(dòng)發(fā)作的疾病，最好改用擇時(shí)釋藥系統(tǒng)制劑(表1)。

擇時(shí)釋藥系統(tǒng)是指根據(jù)時(shí)辰動(dòng)力學(xué)(chronopharmacoki-netics)原理，定時(shí)、定量釋出有效治療劑量藥物的一類(lèi)釋藥系統(tǒng)，文獻(xiàn)上有時(shí)亦稱(chēng)之為脈沖釋藥(plused release)、定時(shí)(time clock)、鬧鐘(alarm clock)或控制突釋(controlled ex-plosion)系統(tǒng)等。擇時(shí)治療本身并非是新方法，這可追溯到20世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)已有醫(yī)師采用早晨給藥或改變口服時(shí)間來(lái)減少藥物不良反應(yīng)的報(bào)道。近年來(lái)，為適應(yīng)擇時(shí)給藥治療的需要，研究人員開(kāi)發(fā)了多種類(lèi)型的擇時(shí)釋藥系統(tǒng)。例如，Searle公司與Alza公司合作，采用滲透泵片制備新技術(shù)制成的維拉帕米擇時(shí)釋藥系統(tǒng)；加拿大釋藥公司Biovail公司采用TIMERx雙層片技術(shù)研發(fā)的一日1次用鹽酸地爾硫(廿卓)擇時(shí)控釋片(商品名：Cardizem XL)；Reliant制藥公司與Eurand公司合作，采用Diffucaps專(zhuān)利技術(shù)開(kāi)發(fā)的普萘洛爾擇時(shí)控釋膠囊(商品名：InnoPran XL)等。新近上市的擇時(shí)給藥制劑有阿莫西林控釋片、潑尼松控釋片和右蘭索拉唑(dexlansoprazole)控釋膠囊等(表2)。

1鹽酸維拉帕米控釋膠囊

Elan公司采用CODAS技術(shù)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，以水溶性與水不溶性聚合物混合包衣材料來(lái)控制載藥小粒釋藥。當(dāng)胃腸道內(nèi)的水與聚合物包衣小粒接觸，包衣膜中的水溶性聚合物緩慢溶解留下小孔，藥物通過(guò)此包衣膜形成的孔擴(kuò)散。水不溶性聚合物繼續(xù)作為屏障，控制藥物釋放。采用CO-DAS技術(shù)制備的維拉帕米控釋制劑適合高血壓患者擇時(shí)釋藥治療，釋藥速率基本上不受胃腸道pH值變化和食物的影響。

2普萘洛爾擇時(shí)控釋膠囊

Reliant制藥公司與Eurand公司合作，采用Diffucaps專(zhuān)利技術(shù)開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品(商品名：InnoPran XL)，劑量規(guī)格：80mg/粒和120mg/粒。

InnoPran XL能夠模擬人體晝夜生物節(jié)律波動(dòng)釋藥，使其在心血管疾病發(fā)作的最危險(xiǎn)時(shí)段發(fā)揮最大的抗高血壓作用。一項(xiàng)對(duì)434例輕至中度高血壓患者進(jìn)行的雙盲、對(duì)照研究顯示，一日1次晚上10時(shí)左右服用InnoPran XL 80～640mg，16h后測(cè)得的坐位收縮壓和舒張壓顯著降低。其它研究還顯示，單次或多次服用InnoPran XL 80mg、120mg和160mg后，血藥濃度與劑量成正比。在穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)，InnoPran XL 160mg的生物利用度與普通鹽酸普萘洛爾長(zhǎng)效膠囊相當(dāng)。

3鹽酸地爾硫革控釋片

Biovail公司產(chǎn)品(商品名：Cardizem XL)，是第一個(gè)一日1次用鹽酸地爾硫(艸卓)擇時(shí)控釋制劑，夜間給藥后能在次日早晨6時(shí)至中午12時(shí)(心臟病易發(fā)時(shí)段)釋出最大劑量的地爾硫(艸卓)。

臨床研究曾比較了Cardizem XL早上和夜間服藥的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在清晨4時(shí)至中午12時(shí)這一時(shí)段內(nèi)的血壓存在顯著差異，而心臟病易在這一時(shí)段內(nèi)發(fā)作。

4阿莫西林脈沖系統(tǒng)控釋片

middleBrook制藥公司產(chǎn)品(商品名：Moxatag)，用于一日1次口服治療成人和≥12歲兒童的化膿鏈球菌引起的咽炎和扁桃體炎(通常合稱(chēng)為鏈球菌喉)。劑量規(guī)格：阿莫西林775mg/片。

Moxatag系采用脈沖系統(tǒng)專(zhuān)利釋藥技術(shù)制備，每片中含有6種不同釋藥速率的小丸，服藥后6～8h內(nèi)會(huì)以脈沖方式釋藥3～5次?？股匾悦}沖方式與細(xì)菌接觸，滅菌療效優(yōu)于常規(guī)給藥方案。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，一些抗生素脈沖給藥不僅可殺滅更多的細(xì)菌并能更好地預(yù)防耐藥菌株出現(xiàn)，而且可顯著降低藥物劑量。

5潑尼松擇時(shí)控釋片

SkyePharma公司合作伙伴Nitec公司產(chǎn)品(商品名：Lodotra)，在歐洲獲準(zhǔn)治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其引起的早晨關(guān)節(jié)僵硬。Lodotm是擇時(shí)釋藥制劑，在清晨釋放潑尼松。

Lodotra是采用SkyePharma公司Geoclock專(zhuān)利技術(shù)制成的片劑，口服后不立即釋放潑尼松，而是在約4h后釋藥，6h后達(dá)到血藥濃度峰值。這可使患者在晚上10時(shí)睡前服藥后，直到次日凌晨2時(shí)釋藥，4時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值。這種晚上服藥、凌晨釋藥制劑特別適用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起的早晨醒來(lái)后的關(guān)節(jié)僵硬。

在歐洲26個(gè)臨床中心對(duì)288例患者進(jìn)行的Ⅲ期研究顯示，控釋制劑能較普通制劑顯著減少清晨的關(guān)節(jié)僵硬。Nitec公司還將向美國(guó)FDA遞交Lodotra的新藥申請(qǐng)，并為此正在進(jìn)行第二項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究。該公司也在進(jìn)行潑尼松擇時(shí)控釋片治療嚴(yán)重哮喘和風(fēng)濕性多肌痛的相關(guān)研究。

6右蘭索拉唑控釋膠囊

武田藥品北美公司產(chǎn)品(商品名；Kapidex)，用于一日1次口服治療非糜爛性胃食管返流病(GERD)引起的胃灼熱以及糜爛性食管炎(EE)和維持治療EE。Kapidex是首個(gè)能夠提供兩次釋藥的雙重控釋質(zhì)子泵抑制劑，劑量規(guī)格：右蘭索拉唑30mg/粒和60mg/粒。

質(zhì)子泵抑制劑通過(guò)關(guān)閉胃內(nèi)“酸泵”來(lái)減少胃酸的產(chǎn)生。Kapidex以DDR技術(shù)制備，含有兩種類(lèi)型的腸溶顆粒，在藥一時(shí)曲線上有兩個(gè)峰值。其中第一個(gè)峰值出現(xiàn)于口服后1～2h，第二個(gè)峰值出現(xiàn)在口服后4～5h。Kapidex口服不受食物的影響。

Kapidex是基于對(duì)20多個(gè)國(guó)家的約6000例糜爛性和非糜爛性GERD患者進(jìn)行的多項(xiàng)國(guó)際研究結(jié)果而獲批準(zhǔn)上市的。其中兩項(xiàng)相同設(shè)計(jì)的8wk隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究顯示，Kapidex(60mg)治療糜爛性食管炎的治愈率較蘭索拉唑高(在第一項(xiàng)研究中分別為87％和85％，在第二項(xiàng)研究中分別為85％和79％)，且患者耐受性較好。對(duì)糜爛性食管炎維持治療6個(gè)月的數(shù)據(jù)也顯示，Kapidex 30me治愈糜爛性食管炎和解除胃灼熱的療效持續(xù)優(yōu)于安慰劑。