利尿藥的不良反應(yīng)評價

杜文民

中圖分類號：R97

文獻標識碼：A

文章編號：1006—1533(2009)07—0304—03

1低鈉血癥與髓袢、噻嗪類利尿藥

低鈉血癥是利尿藥的嚴重不良反應(yīng)。噻嗪類利尿藥比髓袢利尿藥更易引起低鈉血癥。髓袢利尿藥在腎髓質(zhì)Henle袢抑制鈉轉(zhuǎn)運，從而阻止最高滲透梯度的產(chǎn)生。因此，它們減弱尿液濃縮的能力。相反，噻嗪類利尿藥增加腎皮質(zhì)遠曲小管的鈉排出，從而阻止尿液的稀釋，保留腎臟固有的濃縮能力。

時間特點：利尿藥相關(guān)的低鈉血癥通常在治療后很快發(fā)生(2wk內(nèi))，但有時會在治療后數(shù)年發(fā)生，尤其是髓袢利尿藥。

影響因素：利尿藥相關(guān)的低鈉血癥在老年女性中更多見。對于女性的影響因素，有年齡、體重的降低、對噻嗪類利尿藥尿鈉的過度反應(yīng)、水排泄能力的降低、電解質(zhì)攝入降低。然而，也有研究提示，女性噻嗪類誘導(dǎo)的低鈉血癥多見可能是與噻嗪類治療隊列的代表性偏移有關(guān)，而不是女性固有的特性導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂。

臨床表現(xiàn)：利尿藥相關(guān)低鈉血癥的臨床表現(xiàn)沒有特異性，這些臨床表現(xiàn)包括食欲減退、惡心、嗜睡和情感淡漠。這些主要是體液容量消耗的癥狀。進一步加重的癥狀還包括：方向感喪失、興奮、驚厥、反射降低、局限性神經(jīng)損傷和最終潮式呼吸。昏迷和抽搐通常發(fā)生在血清鈉濃度急劇降低到120mmol/L的患者中。

治療措施：輕度且無癥狀的利尿藥相關(guān)的低鈉血癥(典型的血鈉濃度為125～135mmol/L)可以有許多治療方法，并且可以同時使用，包括：抑制相關(guān)的利尿藥、限制水的攝入、和(或)促進鉀排出。對于噻嗪類利尿藥導(dǎo)致的低鈉血癥，如果還需要利尿治療可以選用髓袢利尿藥。嚴重的、有癥狀的低鈉血癥(一般低于125mmol/L)并發(fā)有抽搐或其它神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是緊急情況。血清鈉降低到這個程度需要緊急加強治療。然而，這個水平的有癥狀的低鈉血癥的糾正不能太快(治療的第一個24h要0.5mmol/h)，因為糾正得太快會發(fā)生滲透性脫髓鞘癥狀。

最近，有人提出可使用血管加壓素受體拮抗劑。這些藥作用于血管加壓素V2受體。這類藥物有：conivaptan、lixivaptan和替伐普坦(tolvaptan)，這類藥物可以改善腎對水的處理和糾正低鈉血癥與體液潴留的狀況。這些藥物的理想劑量和常用劑量還沒有確定。血管加壓受體拮抗劑使低鈉血癥的治療簡單化，尤其是血管加壓素水平高的情況下。

泌尿系統(tǒng)：有研究提出假設(shè)，大人群的利尿藥使用可能與終末期腎病發(fā)病率的升高有關(guān)。該研究利用了數(shù)據(jù)融合技術(shù)，進行了疾病發(fā)生率和抗高血壓藥物使用的合并數(shù)據(jù)趨勢分析，檢驗用藥模式的轉(zhuǎn)變是否預(yù)見疾病的出現(xiàn)。從1980年至1998年的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)所有原因的心血管疾病死亡率與終末期腎病呈反比關(guān)系，并且具有顯著性。每年利尿藥的分配與消耗量，同每年終末期腎病的發(fā)生率升高的時間關(guān)系有顯著性意義。但是，這些研究所用的方法也有明顯的局限性，如沒有患者特征信息，也沒有藥品使用的適應(yīng)證、劑量、暴露時間等信息。此外，這些研究沒有區(qū)別單用利尿藥和聯(lián)合用藥。所以，雖然這些研究建立了重要的假設(shè)，在將利尿藥與終末期腎病的關(guān)聯(lián)性推薦給臨床醫(yī)生之前，還需要更多的科學證據(jù)。

2噻嗪類利尿藥

內(nèi)分泌系統(tǒng)：噻嗪類利尿藥與血脂異常、高血糖和2型糖尿病風險增加有關(guān)。一項基于社區(qū)的初級高血壓治療研究，包含585例患者，使用氫氯噻嗪(25mg/d)治療4wk，總膽固醇是0.16mmol/L(6.13mg/dL)，甘油三酯0.19mmol/L(17.2mg/dL)，血漿糖0.19mmol/L(3.5mg/dL)。人口學特征、環(huán)境因素、基因變量對于總膽固醇、甘油三酯、葡萄糖的影響僅占13％、17％和11％，低于一半的預(yù)期變化可以用基因型解釋。這些研究提示，沒有噻嗪類利尿藥不良作用的預(yù)測指標。

膽道：有關(guān)的實驗證據(jù)證明，噻嗪類利尿藥增加膽汁膽固醇飽和度，決定膽囊膽固醇結(jié)石的形成。然而，流行病學資料將噻嗪類利尿藥與膽囊疾病的關(guān)聯(lián)是少的。美國有一項回顧性研究(1980至2000年)，對象涉及81351名女性(30～55歲)，其中，8 607例進行過膽囊切除術(shù)。噻嗪類利尿藥的使用與膽囊切除術(shù)有一個適度的正相關(guān)。比較沒有使用和目前使用噻嗪類利尿藥的多因素相關(guān)分析，膽囊切除術(shù)的危險度(RR)分別是1.16(95％CI=1.08-1.24)和1.39(95％CI=1.29-1.50)。這些研究也同時發(fā)現(xiàn)了噻嗪類利尿藥與膽囊炎的風險增長。然而，研究方法的局限性也是被關(guān)注的，這些研究缺乏自我報告噻嗪類利尿藥使用的可靠性。

3髓袢利尿藥

皮膚：呋塞米與SWEET綜合征(急性發(fā)熱性嗜中性皮膚病)、嗜中細胞性皮膚病有關(guān)。SWEET綜合征是嚴重的超敏反應(yīng)，尚缺乏發(fā)病原因的機制。它是自動免疫的、惡性的＼和藥物有關(guān)的。

4醛固酮受體拮抗劑

螺內(nèi)酯

螺內(nèi)酯是男性激素受體阻斷劑，并可用于治療痤瘡。35例痤瘡患者，平均年齡21歲，服用螺內(nèi)酯100mg/d，3個月內(nèi)，每個月16d，僅2例因為嚴重的眩暈、頭昏而停用。螺內(nèi)酯相關(guān)的不良事件是在高劑量(100mg/d)狀況下發(fā)生的。

電解質(zhì)平衡：螺內(nèi)酯在心力衰竭患者中應(yīng)用增加。螺內(nèi)酯的高血鉀和腎功能損害還不明確，需要密切跟蹤和監(jiān)測這些不良改變。一項840例回顧性研究發(fā)現(xiàn)，91％患者有基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，但有34％的患者沒有任何血清鉀和肌酸數(shù)據(jù)。高血鉀是螺內(nèi)酯治療心力衰竭患者中出現(xiàn)的主要問題。

5滲透性利尿藥

甘露醇

電解質(zhì)平衡：有報告提到，顱骨切開術(shù)后，快速灌注甘露醇引起圍手術(shù)期高血鉀?？焖俟嘧⒏邼B性甘露醇可以觸發(fā)體內(nèi)鉀離子的額外移動，導(dǎo)致心血管毒性，盡管血清鉀僅僅是適度的增加。

泌尿系統(tǒng)：已經(jīng)有報道提到，使用甘露醇后發(fā)生急性腎功能不全。這主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)后，用甘露醇降低顱壓時。

6碳酸酐酶抑制劑

乙酰唑胺

神經(jīng)系統(tǒng)：由于血管舒張，乙酰唑胺特異性引發(fā)腦血流增加。腦血管狹窄或閉塞的患者，灌注壓下降和腦自動調(diào)節(jié)機制起到維持腦血流的作用。這些患者腦血流可以不適當?shù)卦黾?，而血流重分配，形成竊流導(dǎo)致腦損傷(中風)。

病例：一位62歲女性患者，并發(fā)椎動脈疾病，進行CT造影掃描來檢查椎動脈旁路的情況。她在靜脈使用1000mg乙酰唑胺前后，準備進行常規(guī)非增強CT掃描和動態(tài)增強CT造影。幾乎用藥同時，她感到頭暈和四肢麻痹，而且很快出現(xiàn)語言不清和運動障礙的情況。她的癥狀在24h之內(nèi)自行緩解。她可能就是竊流現(xiàn)象引起的暫時腦缺血。所以，當患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，使用乙酰唑胺要仔細監(jiān)測。