全球２００８年批準新藥及２００９年可望批準的重要新藥（下）

黃勝炎

6消化系統藥物

6.1阿維莫潘(alvimopan)膠囊

Adolor公司與葛蘭素史克公司聯合開發(fā)的產品(商品名：Entereg)，用于幫助腸切除術后患者盡早恢復胃腸道功能。劑量規(guī)格：阿維莫潘12ms／粒。

阿維莫潘是外周作用μ－阿片受體選擇性拮抗劑，無阿片激動劑樣作用。阿維莫潘對人μ－阿片受體親和性高，其解離速率較其它阿片類藥物緩慢。在濃度為1—10μM時，阿維莫潘對70多個非阿片受體、酶和離子通道均無活性。

阿維莫潘口服后能夠拮抗影響胃腸道運動的阿片類藥物的外周作用，競爭性地與胃腸道中的μ－阿片受體結合。5項l臨床研究證實了本品的療效。這些研究都表明，En—tereg能較安慰劑加速恢復胃腸道功能和縮短患者住院時間。本品不會逆轉阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用。

6.2溴甲納曲酮(methylnaltrexone bromide)注射液

惠氏制藥公司與Progenies制藥公司聯合開發(fā)的產品(商品名：Relistor)，加拿大衛(wèi)生部率先批準，用于皮下注射治療正接受姑息療法的嚴重疾病患者因阿片類藥物引起的便秘。

溴甲納曲酮是新一類藥物中的第一個獲得批準藥物，它被設計用于在不干擾鎮(zhèn)痛藥作用的情況下消除阿片類藥物的胃腸道不良反應。當患者使用緩瀉藥無效時，就可采用溴甲納曲酮輔助治療以促進腸道運動。

溴甲納曲酮系外周作用μ－阿片受體拮抗劑，通過減少諸如嗎啡和可待因等阿片類藥物的便秘不良反應來發(fā)揮作用而不影響它們的鎮(zhèn)痛作用。阿片類藥物通過與腦和脊柱等中樞神經系統內的μ－阿片受體相互作用來鎮(zhèn)痛或解除疼痛。然而，阿片類藥物也會與中樞神經系統外(譬如胃腸道內)的μ－阿片受體發(fā)生相互作用，造成便秘。溴甲納曲酮可選擇性地替代出與中樞神經系統外(包括胃腸道內)的μ－阿片受體結合的阿片類藥物。溴甲納曲酮的化學結構特點限制其進入中樞神經系統。

6.3聚乙二醇化塞妥珠單抗(certolizumab pegol)注射液

UCB公司產品(商品名：Cimzia)，用于一月1次給藥治療中度至嚴重節(jié)段性回腸炎。

本品獲準上市是基于對1500多例節(jié)段性回腸炎患者臨床研究的安全性和有效性數據。一項關鍵研究顯示，Ci—mzia治療中度至嚴重節(jié)段性回腸炎患者維持療效長達6個月的例數較安慰劑顯著更多。這項研究還表明，患者使用首劑治療后即病情減輕，大多數患者不需增加劑量便可持續(xù)緩解病情。

Cimzia是全球首個和迄今唯一一個獲準上市的聚乙二醇化抗α-腫瘤壞死因子制劑。本品對人α-腫瘤壞死因子具有高度親和性，而α-腫瘤壞死因子在調節(jié)病理炎癥方面起著關鍵作用。UCB公司還在Cimzia治療類風濕性關節(jié)炎和其它自身免疫疾病方面進行研究。

7泌尿系統用藥

富馬酸非索羅定(fesotemdine fumarate)控釋片：輝瑞公司產品(商品名：Toviaz)，用于治療膀胱過度活動癥(OAB)。Toviaz以一日1次頻率使用，可顯著減少尿急失禁發(fā)病和24h排尿次數。OAB癥狀明顯影響患者的生活質量。據估計，美國每6個人中就有1個OAB患者，而且未治療者比例很高。

富馬酸非索羅定系毒蕈堿受體競爭性拮抗劑，口服后被非特異性酯酶快速、廣泛水解成活性代謝物5一羥甲基托特羅定，發(fā)揮抗毒蕈堿作用。毒蕈堿受體的作用是收縮泌尿系統膀胱平滑肌和刺激唾液分泌，富馬酸非索羅定通過抑制膀胱中的這些受體發(fā)揮作用。

富馬酸非索羅定的化學結構與目前處方較多的OAB治療藥——輝瑞公司的酒石酸托特羅定(商品名：DetrolLA)相似。Toviaz有助于調節(jié)OAB引起的膀胱的無意收縮，這種收縮造成尿頻、尿急。Toviaz有4mg和8mg兩種劑量規(guī)格，患者可按療效和耐受性靈活用藥，以達到最佳治療效果。

8遺傳病治療藥

8.1利洛納塞(rilonacept)凍干粉針

Regeneron公司的白介素－1(IL—1)受體拮抗劑產品(商品名：Arcalyst)，用于皮下注射長期治療≥12歲兒童至成人的兩種冷吡啉相關周期性綜合征(cryopyfin—assoeiat-ed periodic syndromes，CAPS)疾?。杭易謇渥陨硌装Y綜合征(familial cold auto—inflammatory syndrome，FCAS)和穆一韋兩氏綜合征(muckle—wells syndrome，MWS)。這兩種疾病的癥狀在成人和兒童身上均表現為關節(jié)疼痛、潮紅／皮膚損傷、發(fā)熱／寒戰(zhàn)、眼睛紅腫／疼痛和乏力。然而，MWS可造成更嚴重的后果，有可能引起聽力喪失或耳聾。此外，MWS也可能損傷器官和組織。劑量規(guī)格：利洛納塞220 mg／20mL(以每瓶計)。

利洛納塞系IL-1受體抑制劑，而IL-1是形成CAPS炎癥的關鍵誘發(fā)劑。利洛納塞通過作用于與IL-1β結合的水溶性decoy受體，防止其與細胞表面受體相互作用來阻滯IL-1β的信號傳遞。在利洛納塞的關鍵臨床開發(fā)計劃中，采用由每日評價潮紅、發(fā)熱／寒戰(zhàn)、關節(jié)疼痛、眼睛紅腫／疼痛和乏力綜合癥狀記分來測定藥物對疾病的作用。結果顯示，利洛納塞治療患者的癥狀總記分較安慰劑組獲得顯著改善。持續(xù)使用利洛納塞可保持改善癥狀。本品最常見的不良反應是注射部位反應和上呼吸道感染。

8.2艾替班特(icatibant)預填充注射劑

德國Jerini公司的緩激肽拮抗藥產品(商品名：Fira-zyr)，用于治療遺傳性血管水腫(HAE)急性發(fā)作。HAE是一種有可能威脅生命的遺傳性疾病，特征是自發(fā)性和復發(fā)性水腫。

Firazyr是一類新藥中的第一個獲得批準藥品，通過阻滯緩激肽B：受體發(fā)揮作用。HAE患者體內的緩激肽濃度升高，HAE發(fā)作時形成水腫。歐洲EMEA和美國FDA已批準艾替班特作為罕用藥物對癥治療血管水腫的急性發(fā)作，并分別給予10年和7年的市場專賣權。臨床研究顯示，用Firazyr治療安全、有效。本品皮下注射，以預填充注射器包裝，室溫穩(wěn)定。

兩項重要的臨床研究評價了Firazyr對皮膚和腹部血管水腫患者的療效。其中第一項在74例患者中與另一種治療此種疾病的藥物氨甲環(huán)酸進行比較；第二項在56例患者中與安慰劑進行比較。結果表明，Firazyr控制癥狀較氨甲環(huán)酸和安慰劑有效。在這兩項研究中，Firazyr治療患者到癥狀獲得改善的時間較氨甲環(huán)酸和安慰劑都短，分別為2.0～2.5h、4.6h和12.0h。

9外科用藥

優(yōu)特克單抗(ustekinumab)注射劑：楊森一奧索公司產品(商品名：Stelara)，用于治療中度至嚴重斑狀銀屑病。Stelara的推薦用藥方案為先在第1、4周時各給予1劑45mg，然后每12wk注射1次。體重>100kg的患者可采用

每次90mg劑量。

人單克隆抗體Stelara對白介素-12(IL-12)和白介素-23(IL-23)有靶向抑制作用。IL12和IL-23在調節(jié)免疫系統活性中起著重要作用，并被認為是與斑狀銀屑病等免疫炎癥疾病相關的天然存在蛋白質。Stetara治療可調節(jié)IL-12和IL-23的相互作用，減少皮膚細胞的炎癥，幫助控制銀屑病的體征和癥狀。兩項關鍵的Ⅲ期臨床研究顯示，持續(xù)接受優(yōu)特克單抗注射劑治療的大多數中度至嚴重斑狀銀屑病患者的疾病嚴重程度獲得了顯著改善：在12周時，接受45mg或90mg共2劑優(yōu)特克單抗注射劑治療的66％～76％的患者達到了銀屑病活動性和嚴重性指數改善75％(PASI 75)，而安慰劑組達到這一指標的患者比例僅3％～4％。

10眼科用藥

0.05％二氟潑尼酯(difluprednate)眼用乳液：Sirion治療公司產品(商品名：Durezol)，用于治療眼科術后炎癥和疼痛。

兩項Ⅲ期臨床研究以安慰劑為對照評價了Dumzol-日2次和一日4次治療的安全性和療效。研究共包括438例存在明顯炎癥患者，他們在術后那日呈前眼房細胞2級(>10個細胞)。

結果顯示，上述兩種給藥方案在減少術后2周時前房細胞總數上的療效相似(一日2次組為86％，一日4次組為87％)。然而，一日4次治療組在1周時有更多的患者完全消除了炎癥和疼痛。故醫(yī)生推薦一日4次的給藥方案。

11造影劑

11.1瑞加德松(regadenoson)注射液

CV治療公司與阿斯特拉斯制藥美國公司聯合開發(fā)的A2A腺苷受體激動劑產品(商品名：Lexiscan)。用作在放射性核素心肌灌注顯像(MPI)時的藥理應激劑，以檢測和確定不能接受適當運動應激患者的冠脈疾病。劑量規(guī)格：瑞加德松0.4mg／5 mL小瓶和一次性使用的預填充劑。

瑞加德松是首個A_2A腺苷受體激動劑，通過激活A_2A腺苷受體促進冠脈舒張和增加冠脈血流量，在MPI研究中顯示作為藥理應激劑安全、有效。本品以快速(約10 sec)推注方式給藥而不需按體重調節(jié)劑量。A_2A腺苷受體是引起冠狀動脈舒張的腺苷亞型受體。

11.2碘芐胍(iobenguane¹²³I)注射液

GE保健公司的分子影像劑(商品名：Adre View)，用于檢測兒童與成人的神經內分泌瘤。Adre View提供了無論初始診斷還是疑有復發(fā)都可使醫(yī)師檢測出腫瘤的高質量影像。

Adre View可快速提高對兒童成神經細胞瘤的診斷，還可提供可靠的影像數據幫助鑒別成人原發(fā)性和轉移性成嗜鉻細胞瘤(以往臨床鑒別困難)。

122009年可望獲得批準的新藥

據IMS預測，2009年全球醫(yī)藥市場將以4.5％-5.5％的速率增長(與2008年相似)，達到逾8200億美元的規(guī)模。其中，腫瘤治療藥增長率為15％～16％，HIV治療藥增長13％～14％，生物藥品增長11％～12％，其他類別藥物增長率為2％～3％。

2009年可望獲準上市的新藥仍將處于歷史低水平，僅有25～30個新分子實體。其中，4～5個治療心血管疾病、糖尿病和骨質疏松等的新藥具有成為暢銷藥物的潛力。以下列舉幾個2009年可能獲得批準的新藥。

12.1抗生素鹽酸貝西沙星(besifloxacin hydrochioride)

美國博士倫公司研發(fā)的新氟喹諾酮類抗感染藥物，對引起細菌性結膜炎的眼部致病菌有非常好的殺菌效果，隨訪者中80％以上個體的細菌得到根除。

2008年12月初，美國FDA皮膚科和眼科藥物顧問委員會一致推薦批準貝西沙星眼用混懸液用于治療細菌性結膜炎。

12.2降血糖藥利拉魯肽(liraglutide)

丹麥諾和諾德公司開發(fā)的產品(商品名：Victoza)，是依西那太(exenatide，商品名：Byetta)類新藥，可降低2型糖尿病患者的血糖。美國FDA雖然尚未批準本品，但最終很可能批準。利拉魯肽可一日1次注射給藥，而依澤那太盡管正在開發(fā)一周1次給藥制劑，但目前還需一日2次給藥。

利拉魯肽和依西那太是被稱作腸促胰島素模擬劑的新一類2型糖尿病治療藥品，呈現許多與人腸促胰島素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)相似的作用：進食引起GLP-1分泌，而GLP-1能夠調節(jié)血糖對胃、肝、胰和腦等器官的作用。

腸促胰島素模擬劑的作用是模擬腸促胰島素的降血糖作用，這些作用包括餐后產生對血糖濃度升高作出反應的胰島素、抑制胰高血糖素、降低營養(yǎng)成分和食物的吸收率。

本品通過降低餐后和空腹血糖濃度控制血糖，具有多種作用特點，包括僅在血糖濃度較高時才刺激胰島素分泌，恢復產生胰島素的胰腺細胞和2型糖尿病患者的胰島素1期反應。本品在臨床研究中還顯示能降低大多數患者的涔重。

利拉魯肽在新近完成的兩項對2 132例患者的臨床研究中結果喜人，呈統計學顯著有效。目前，利拉魯肽的Ⅲ期臨床研究已結束，預計2009年會在歐美獲得批準。據預測，本品上市后有可能成為年銷售額最高達17億美元的暢銷藥物。

12.3抗心律失常藥鹽酸維納卡蘭(vemakalant hydro—chloride)

加拿大Cardiome制藥公司和其合作伙伴——美國阿斯特拉斯制藥公司共同研發(fā)的鈉和鉀通道雙重抑制藥，已獲美國FDA的可批準函。

鹽酸維納卡蘭系一對心房離子通道有選擇性且不會促進心室心律失常的混合離子通道阻滯劑。新近對596例患者的研究表明，在90min內，本品可較安慰劑更顯著有效地將近期發(fā)生房顫患者的房顫轉變成竇性節(jié)律。

12.4骨質疏松治療藥巴多昔芬(bazedoxifene)口服制劑

惠氏公司開發(fā)的第三代選擇性雌激素受體調節(jié)劑，用于預防婦女絕經后的骨質疏松。2008年5月，惠氏公司獲美國FDA可批準函，但同時被要求補充本品是否會引起休克和靜脈血栓危險的分析資料。據預測，本品上市后可成為年銷售額最高為12億美元的暢銷藥物。

對487例65歲或稍年輕、無潮紅婦女隨機一日1次給予巴多昔芬5mg、10mg或20mg，或雷洛昔芬60mg或安慰劑治療(各組均補充鈣800mg／d)，結果顯示，用藥組的潮紅發(fā)生率與安慰劑組無顯著差異。