抗凝血藥物現(xiàn)狀及其研發(fā)動態(tài)

中圖分類號：R973.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006—1533(2009)08-0379-02

血栓形成，即局部血液凝塊形成，是導(dǎo)致心肌梗死和中風(fēng)等動脈疾病以及靜脈血栓栓塞性疾病(包括深部靜脈血栓形成和肺栓塞)發(fā)生和患者死亡的主要原因。其中靜脈血栓栓塞為繼心肌梗死和中風(fēng)后的第三大心血管疾病死因，并是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因之一。

抗血栓形成藥物可按作用機(jī)制分為抗凝血藥物、抗血小板藥物和直接溶血栓藥物等，臨床上均能用于預(yù)防和治療血栓形成(表1)。其中抗凝血藥物靶向血凝級聯(lián)，通常用于短期治療動脈和靜脈系統(tǒng)的血栓形成相關(guān)疾病，最廣泛用途是預(yù)防心房纖維性顫動患者中風(fēng)(表1)。

1 現(xiàn)有抗凝血藥物

半個多世紀(jì)來，抗凝血藥物主要由維生素K拮抗劑和肝素類物質(zhì)組成。其中華法林(warfarin)能夠抑制某些凝血因子的維生素K依賴性激活，是現(xiàn)處方量最大的抗凝血藥物，且至今仍是臨床上唯一一個口服有效的維生素K拮抗劑和唯一一個獲準(zhǔn)長期應(yīng)用的抗凝血藥物。臨床研究證實(shí)，華法林能夠減少心房纖維性顫動患者64％的中風(fēng)發(fā)生率。不過，盡管高度有效，但華法林也會帶來嚴(yán)重甚至致死性的出血風(fēng)險。此外，因藥動學(xué)的個體差異性大且易受到飲食的影響，藥物相互作用又很復(fù)雜，故華法林在臨床實(shí)踐中難以最優(yōu)劑量用藥。2008年，各種通用名維生素K拮抗劑的全球銷售額超過7億美元。

肝素類物質(zhì)通過與各種血凝級聯(lián)相關(guān)因子相互作用產(chǎn)生抗凝血效應(yīng)，臨床上主要用于短期預(yù)防血栓形成。由于需注射用藥，肝素類物質(zhì)還常被限用于住院患者或短期(≤42 wk)預(yù)防靜脈血栓栓塞性事件。肝素類物質(zhì)可進(jìn)一步分為未分餾肝素類物質(zhì)和低分子量肝素類物質(zhì)兩類，其中在使用未分餾肝素類物質(zhì)時必須給予治療監(jiān)測和劑量調(diào)整。未分餾肝素類物質(zhì)會使約3％的患者發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(能致血栓形成并提高死亡率)，但低分子量肝素類物質(zhì)的此副反應(yīng)發(fā)生率要低得多。目前，處方量最大的低分子量肝素類物質(zhì)是Sanofi—Aventis公司的依諾肝素(enoxaparin／Lovenox)。該藥不僅已成為最常用來預(yù)防靜脈血栓栓塞的藥物，且也常被用于治療急性冠脈綜合征。依諾肝素是目前市場上銷售額最高的抗凝血藥物，2008年的全球銷售額接近40億美元。不過，在未來5年內(nèi)，隨著通用名藥競爭和新型口服抗凝血藥物的上市，預(yù)計(jì)依諾肝素的市場份額將會下降。

鑒于市場機(jī)會較大和現(xiàn)有藥物各有缺陷，制藥公司對新型抗凝血藥物研究與開發(fā)的關(guān)注和投入已明顯加大。當(dāng)然，這些抗凝血新藥的療效應(yīng)至少相當(dāng)于現(xiàn)有藥物，但安全性必須得到改善，特別是需降低出血風(fēng)險，同時給藥方案簡便(如能口服等)。

2 直接凝血酶抑制劑

凝血酶亦稱Ⅱa因子，因會催化產(chǎn)生纖維蛋白并涉及其它凝血相關(guān)反應(yīng)，所以是一非常合理的抗血栓形成治療靶的。

現(xiàn)在市場上的腸胃外用直接凝血酶抑制劑主要用于經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)后患者以及已發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥或具此嚴(yán)重副反應(yīng)風(fēng)險的患者。在美國，憑藉優(yōu)異的安全性和療效，Medicines公司的比伐盧定(bivalimdin／Angiomax)已成為最常用于經(jīng)皮冠脈干預(yù)術(shù)后患者的抗凝血藥物。臨床研究證實(shí)，與聯(lián)用一種肝素類物質(zhì)和一種血小板糖蛋白Ⅱb／IIa抑制劑相比，使用比伐盧定治療能夠減少59％的嚴(yán)重出血和47％的1年死亡風(fēng)險。比伐盧定的專利將于2010年期滿，預(yù)計(jì)此后該商標(biāo)名藥的市場份額將會受到通用名藥的競爭而有所下降。

AstraZeneca公司的西美加曲(ximelagatra_n／Exanta)曾是全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)上市的第一個口服直接凝血酶抑制劑。但后因發(fā)現(xiàn)其存在肝毒性，所以于2006年退出了市場。2008年，Boehringer Ingelheim公司開發(fā)的第二個口服直接凝血酶抑制劑達(dá)比加曲(dabigatran／Pradaxa)先后在歐盟和加拿大獲得批準(zhǔn)，用于預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的靜脈血栓栓塞。達(dá)比加曲也將在2009年內(nèi)向美國FDA提出新藥申請。需指出的是，達(dá)比加曲(包括任一口服抗凝血藥物)的最大市場機(jī)會在于用于預(yù)防心房纖維性顫動患者中風(fēng)這一用途。事實(shí)上，達(dá)比加曲在心房纖維性顫動患者中進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)即將完成，估計(jì)2009年中期后可獲最終研究結(jié)果。考慮到達(dá)比加曲具有較大的開發(fā)領(lǐng)先優(yōu)勢(較競爭者領(lǐng)先約3年時間)，故今后有望在預(yù)防心房纖維性顫動患者中風(fēng)方面占據(jù)主導(dǎo)地位，進(jìn)而終結(jié)“華法林時代”并迅速成長成為一個“巨型炸彈”型藥物(年銷售額超過10億美元)。

3 Xa因子抑制劑

Xa因子是一種凝血酶形成所必需的凝血因子。目前，有數(shù)個口服Xa因子抑制劑已進(jìn)入臨床開發(fā)后期階段，其中包括Bayer和Johnson＆Johnson兩公司的列伐沙班(dvawxaban／Xarelto)、Bristol—Myers Squibb和Pfizer兩公司的阿匹沙班(apixaban)以及第一－三共公司的依多沙班(edoxaban)等。

列伐沙班已于2008年先后在歐盟和加拿大獲得批準(zhǔn)，用于預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞。Ⅲ期臨床研究證實(shí)，與依諾肝素相比，列伐沙班能夠顯著降低關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的靜脈血栓栓塞、肺栓塞和全原因死亡發(fā)生率(依諾肝素和列伐沙班兩組分別降低9.6％和18.9％)，同時不會增加出血風(fēng)險。列伐沙班也已向美國FDA提出了用于此適應(yīng)證的新藥申請，且現(xiàn)還在進(jìn)行用于心房纖維性顫動患者中風(fēng)預(yù)防的Ⅲ期試驗(yàn)。

阿匹沙班原計(jì)劃于2009年提出用于預(yù)防整形術(shù)后靜脈血栓栓塞的新藥申請。不過，由于在一項(xiàng)代號為AD－VANCE—1的重要試驗(yàn)中沒有達(dá)到療效至少相當(dāng)于依諾肝素這一主要終點(diǎn)，上述計(jì)劃已不可能實(shí)現(xiàn)。盡管遭遇此挫折，但阿匹沙班現(xiàn)仍在進(jìn)行用于預(yù)防整形術(shù)后靜脈血栓栓塞的另兩項(xiàng)臨床研究(即ADVANCE－2和ADVANCE－3這兩試驗(yàn))。除此之外，阿匹沙班目前也在進(jìn)行用于預(yù)防心房纖維性顫動患者中風(fēng)的Ⅲ期試驗(yàn)以及用于急性冠脈綜合征患者的Ⅱ期研究。

第一－三共公司的依多沙班的開發(fā)策略與列伐沙班和阿匹沙班有所不同，其始終將獲準(zhǔn)用于預(yù)防心房纖維性顫動患者中風(fēng)這一最具市場機(jī)會的適應(yīng)證作為該藥的首要研究目標(biāo)，2008年年底已開始進(jìn)行一項(xiàng)用于此用途的關(guān)鍵Ⅲ期臨床計(jì)劃。當(dāng)然，依多沙班今后肯定亦會再進(jìn)行用于預(yù)防靜脈血栓栓塞和治療急性冠脈綜合征的相關(guān)研究。

4 市場展望

預(yù)計(jì)全球抗凝血藥物市場將從2008年的約62億美元增長至2014年的近91億美元(表2)，而其市場增長動力除老年人口增加和心血管疾病發(fā)病率升高之外，主要將歸于較現(xiàn)有藥物有實(shí)質(zhì)性改進(jìn)的新藥的獲準(zhǔn)上市。至于該市場的最大組分——心房纖維性顫動患者中風(fēng)預(yù)防領(lǐng)域，相信隨著口服抗凝血藥物的上市和市場滲透，華法林最終會被逐漸淘汰。

馬培奇 編譯