治療藥物監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀與進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R959 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006—1533(2009)08-0343-04

治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)是近20年來(lái)形成的一個(gè)新的臨床藥學(xué)分支，是臨床藥理學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容之一。TDM主要通過運(yùn)用各種靈敏的現(xiàn)代分析檢測(cè)手段，定量分析生物樣品中藥物及其代謝產(chǎn)物的濃度，并利用藥代動(dòng)力學(xué)原理和計(jì)算方法擬訂最佳給藥方案，包括治療用藥的劑量、給藥間隔以及給藥途徑，實(shí)現(xiàn)給藥方案?jìng)€(gè)體化，指導(dǎo)臨床合理用藥，以提高藥物的療效，避免或減少毒、副反應(yīng)，同時(shí)也為藥物過量中毒診斷和處理提供有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。TDM是現(xiàn)代臨床藥物治療學(xué)的重大進(jìn)展之一，正越來(lái)越多地被應(yīng)用于臨床各個(gè)學(xué)科。本文就TDM相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 開展TDM的意義

1.1 實(shí)施個(gè)體化治療

通過TDM，臨床可對(duì)不同生理、病理狀況下的患者進(jìn)行個(gè)體化治療。一般而言，臨床常規(guī)用藥劑量基于群體患者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，大部分患者按此劑量用藥安全、有效。但由于患者的生理、病理及遺傳等個(gè)體情況存在差異，同一藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程和參數(shù)各不相同，從而會(huì)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。如新生兒與老年人對(duì)很多藥物清除緩慢；營(yíng)養(yǎng)不良者與肥胖者的藥物表觀分布容積存在個(gè)體差異；某些生活習(xí)慣(如吸煙)影響茶堿的代謝；在病理情況下，如患者腎功能受損。氨基糖苷類抗生素、地高辛等藥物的清除速率會(huì)減慢，肝功能受損患者的茶堿代謝會(huì)減慢。因此，須在特殊病理、生理狀況下，對(duì)藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果采取不同給藥方案，以期獲得最大療效并減少不良反應(yīng)。

1.2 避免藥物毒性

TDM可監(jiān)測(cè)呈非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物濃度及毒性大、治療窗窄的藥物濃度，以避免藥物毒性。具非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物如阿司匹林、氨茶堿、苯妥英鈉等，當(dāng)血藥濃度超過一定范圍后，劑量的增加與血藥濃度的增加不成比例，在此情況下應(yīng)適時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。如當(dāng)氨茶堿的血藥濃度>30μg／mL時(shí)，藥物的半衰期將明顯延長(zhǎng)，易蓄積中毒，在應(yīng)用此藥時(shí)有必要給予特別關(guān)注；抗精神病藥物因可引起粒細(xì)胞減少、心電圖改變、肝臟功能損害甚至黃疸等毒性作用，在使用過程中也應(yīng)注意血藥濃度監(jiān)測(cè)。近年來(lái)，隨著器官移植技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，免疫抑制劑受到越來(lái)越多的關(guān)注。該類藥物抑制淋巴細(xì)胞功能，在減少移植排斥反應(yīng)、延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間的同時(shí)，還具有較強(qiáng)的毒性，尤其是新一代免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司和西羅莫司等，由于治療窗窄，藥動(dòng)學(xué)存在明顯的個(gè)體差異，因此需要密切監(jiān)測(cè)藥物濃度，以確保藥物處于有效治療范圍并避免中毒?？鼓[瘤藥物及某些抗菌藥物也是如此。

2 應(yīng)予TDM的藥物

2.1 TDM的條件與適用范圍

在具備以下條件時(shí)，TDM的結(jié)果方可對(duì)臨床用藥的安全、有效具有指導(dǎo)意義：1)藥物的治療作用和毒性反應(yīng)必須與血藥濃度有一定的相關(guān)性；2)判斷藥物療效的指標(biāo)不明顯；3)已具有可供參考的藥物治療濃度范圍和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；4)已建立了靈敏、準(zhǔn)確和特異性的血藥濃度測(cè)定方法，并可迅速獲得結(jié)果。

臨床治療藥物監(jiān)測(cè)并非對(duì)所有藥物和患者都需要。目前，應(yīng)予治療藥物監(jiān)測(cè)的藥物如下：1)安全范圍較窄的藥物，即治療指數(shù)低、毒性大的藥物，如地高辛、鋰鹽、茶堿和環(huán)孢素等。2)藥動(dòng)學(xué)呈非線性特征的藥物。這類藥物(如苯妥英鈉、普萘洛爾、乙酰水楊酸、雙香豆素等)在劑量增大時(shí)，血藥濃度會(huì)不成比例地迅速增加，并伴以明顯的消除半衰期延長(zhǎng)。3)患有肝、腎、心臟和胃腸道等臟器疾患者。藥物在這些患者的體內(nèi)過程明顯受影響，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可發(fā)生顯著改變。4)有藥物毒性反應(yīng)發(fā)生可能或可疑發(fā)生的患者。5)在常用劑量下元治療響應(yīng)、需查找原因者。6)需長(zhǎng)期服用而又易發(fā)生毒性反應(yīng)的藥物。7)新生兒、嬰幼兒及老年患者。8)聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生的相互作用可能改變藥物體內(nèi)過程。9)在個(gè)別情況下確定患者是否按醫(yī)囑服藥。10)提供治療上的醫(yī)學(xué)法律依據(jù)。

2.2 藥物

2.2.1 免疫抑制

自20世紀(jì)70年代環(huán)孢素(CsA)用于臨床以來(lái)，器官移植的成功率顯著提高。目前，已有CsA、他克莫司(FKS06)、麥考酚酸酯(MMF)和西羅莫司等藥物用于臨床，而血藥濃度監(jiān)測(cè)主要用于CsA、FK06和西羅莫司。目前認(rèn)為，腎移植患者只要不發(fā)生排斥反應(yīng)，CsA濃度就應(yīng)控制在較低水平。尤其對(duì)術(shù)后3年以上的患者，濃度可維持在100μg/L左右。這樣，既能達(dá)到滿意的免疫抑制效果，又能減少CsA的不良反應(yīng)，同時(shí)還可降低患者的醫(yī)療費(fèi)用。臨床傳統(tǒng)習(xí)慣是在早晨服藥前取血測(cè)定谷濃度(C₀)。近年，多項(xiàng)回顧性、前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，僅監(jiān)測(cè)C₀是不完善的。1993年，LiodhoLm等首先提出用藥后12 h的藥時(shí)曲線下面積(AUC)與抗排斥藥效具有相關(guān)性。隨后。經(jīng)大量學(xué)者研究證實(shí)，CsA服藥后2 h的血藥濃度(C₀)處于藥動(dòng)學(xué)變化的最高區(qū)域，C₂單個(gè)血樣點(diǎn)就能確定CsA的吸收情況。他克莫司與CsA相比，最大的優(yōu)勢(shì)是肝臟毒性小，適用于肝功能異常的移植患者、CsA中毒時(shí)的轉(zhuǎn)換治療和難治性排斥反應(yīng)?；颊叩姆巹┝繎?yīng)根據(jù)血藥濃度來(lái)調(diào)整，當(dāng)濃度維持在5～20 ng／mL之間時(shí)，多數(shù)患者的排斥反應(yīng)可被控制。維持治療可減低劑量，主要根據(jù)移植患者的排斥反應(yīng)及耐受性予以調(diào)整。不過，雖有學(xué)者經(jīng)研究認(rèn)為，服藥后4 h濃度(C₄)與患者血藥濃度的相關(guān)性最好，但目前臨床TDM還是常規(guī)監(jiān)測(cè)C₀。

2.2.2 抗癲癇藥物(AED)

臨床常用的AED有10余種，包括苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉和卡馬西平等。已知這些藥物的血藥濃度與臨床療效密切相關(guān)，有明確的效應(yīng)濃度范圍和中毒界限，對(duì)它們進(jìn)行TDM已得到普遍認(rèn)同，成為常規(guī)治療中不可缺少的一部分。新型AED價(jià)格較貴，部分實(shí)驗(yàn)室正在建立監(jiān)測(cè)方法，但對(duì)大部分新AED至今還沒有研究出完善的濃度一效應(yīng)關(guān)系。此外，部分新型AED的有效濃度范圍至效應(yīng)濃度和毒性濃度范圍會(huì)出現(xiàn)部分重合。雖然沒有明確的TDM目標(biāo)濃度，但是某些藥物，尤其是拉莫三嗪和唑尼沙胺(可能還包括奧卡西平和托毗酯)的藥理學(xué)性質(zhì)都表明。它們?cè)诓痪玫膶?lái)可能被納入TDM范圍。

2.2.3 抗微生物藥物

TDM應(yīng)用最廣泛的抗微生物藥物為氨基糖苷類和多肽類抗生素。這兩類藥物主要經(jīng)腎排泄，有較大的腎毒性。腎功能不全對(duì)此類藥物體內(nèi)濃度的影響較大，且易加重腎臟損害，故需根據(jù)腎功能情況和體內(nèi)藥物水平進(jìn)行劑量調(diào)整。

近年來(lái)，氨基糖苷類抗生素的每日1次給藥法已得到逐步推廣。雖然最佳劑量尚未完全統(tǒng)一，但通常認(rèn)為，慶大霉素、妥布霉素和奈替米星的每日1次劑量宜控制在5～7mg／kg，阿米卡星的每日劑量宜控制在20 mg／kg(峰濃度、8h濃度和24 h濃度分別為61.0 mg／L、5.9 mg／L和1.3 mg/L)。阿米卡星、妥布霉素與慶大霉素相比，毒性相對(duì)較低，對(duì)腎功能正常的患者來(lái)說，不需進(jìn)行TDM，但如與萬(wàn)古霉素聯(lián)用治療嚴(yán)重感染或用于腎功能不全患者時(shí)，TDM亦十分必要。

隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)所致感染的發(fā)生率不斷上升，萬(wàn)古霉素已成為治療MRSA感染的首選藥物。研究顯示，其殺菌效應(yīng)與血藥濃度高于最低抑菌濃度(MIC)的持續(xù)時(shí)間及抗菌后效應(yīng)(PAE)有關(guān)。Iwamoto等。的研究結(jié)果表明，萬(wàn)古霉素峰濃度高于25μg／mL有利于獲得理想的臨床療效。通常，臨床希望其峰濃度達(dá)到30～40μg/mL，谷濃度達(dá)到5～10μg/mL。萬(wàn)古霉素峰濃度的采集應(yīng)在給藥后1～2 h進(jìn)行。也有研究認(rèn)為，只要采集1個(gè)谷濃度血樣，就可通過一室模型Bayesian方法估算出萬(wàn)古霉素的平均穩(wěn)態(tài)濃度。由于萬(wàn)古霉素的殺菌作用具時(shí)間依賴性，平均穩(wěn)態(tài)濃度應(yīng)比谷濃度更具實(shí)際意義。

2.2.4 抗腫瘤藥物甲氨蝶呤(MTX)

抗腫瘤藥物的TDM目的主要在于個(gè)體化給藥和減少藥物不良反應(yīng)。對(duì)大多數(shù)抗腫瘤藥物，目前尚未建立起標(biāo)準(zhǔn)的劑量調(diào)整方案。大多數(shù)TDM還是通過已知的劑量一效應(yīng)關(guān)系，在藥動(dòng)學(xué)原則的指導(dǎo)下，嘗試實(shí)施個(gè)體化給藥。MTX是一種治療指數(shù)低、毒性大的抗癌藥物，大劑量MTX配合甲酰四氫葉酸鈣(CF)解救療法對(duì)多種惡性腫瘤(如骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌和頭頸部腫瘤)療效顯著。MTX的毒性不僅取決于MTX劑量，而且與其濃度及維持時(shí)間密切相關(guān)，藥效往往與毒性反應(yīng)同時(shí)出現(xiàn)。cF解救過早會(huì)降低療效，過晚則不能減少嚴(yán)重毒、副作用。因此，MTX的24 h時(shí)血藥濃度應(yīng)<5×10 moL／L，48 h時(shí)<5×10 moL／L，72 h時(shí)<5×10 moL／L，中毒閾值濃度采用5×10 moL／L。臨床確定cF解救的劑量和時(shí)間應(yīng)依據(jù)患者的MTX血藥濃度而定。

2.2.5 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物

在艾滋病(AIDS)患者中進(jìn)行的研究表明，當(dāng)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依非韋侖的血漿藥物濃度<1 mg／L時(shí)，易導(dǎo)致抗病毒治療失敗；而血藥濃度>4 mg／L時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)幾率增加。雖然此類不良反應(yīng)呈一過性和可逆性，多數(shù)情況下不必減量或調(diào)整用藥方案，但在血藥濃度較高(>8 mg/L)或不良反應(yīng)持續(xù)存在時(shí)，建議將劑量調(diào)整為400 mg／d，或交替服用200 mg／d或400 mg／d。蛋白酶抑制劑(Pls)的出現(xiàn)給人獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染治療帶來(lái)了變革。但臨床試驗(yàn)顯示，也在藥動(dòng)學(xué)方面存在許多局限，包括口服生物利用度低、半衰期短、谷濃度(C_min)低以及需高劑量頻繁給藥等。大多數(shù)Pls會(huì)與血漿蛋白高度結(jié)合，使得進(jìn)入感染組織的有效濃度降低。這些局限最終可能導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)乃幬餄舛?，從而允許殘余病毒復(fù)制以及形成耐藥性突變。另外，Pls是CYP 450和P２糖蛋白的底物，這可能導(dǎo)致較大的個(gè)體血藥濃度差異，同時(shí)增加藥物相互作用發(fā)生的可能性。由于Pls的治療目標(biāo)濃度尚無(wú)定論，根據(jù)藥物作用模式和治療方案不同，目標(biāo)濃度應(yīng)有區(qū)別。對(duì)其它PIs無(wú)效患者，目標(biāo)濃度可能高于首次應(yīng)用患者。IC₉₅對(duì)確定目標(biāo)濃度有重要指導(dǎo)價(jià)值；相反，其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的協(xié)同使用可適當(dāng)降低目標(biāo)濃度。目前對(duì)采用何種濃度(C_min或C_max)、何時(shí)采樣還沒有達(dá)成一致，但對(duì)濃度作適當(dāng)?shù)慕忉層欣诿鞔_其臨床意義。

2.2.6 抗精神病藥物

典型及非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥的療效已得到確認(rèn)。非典型藥物療效確切，不良反應(yīng)較少，依從性好，適宜長(zhǎng)期服用，但由于費(fèi)用較高，典型藥物現(xiàn)仍占有相當(dāng)市場(chǎng)份額。典型抗精神病藥物因其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，要求應(yīng)用時(shí)采取個(gè)體化給藥方案。抗精神病藥物的TDM始于三環(huán)類抗抑郁藥(如丙瞇嗪、去甲替林等)，目前國(guó)內(nèi)一些精神病?？漆t(yī)院仍在對(duì)一些經(jīng)典抗精神病藥物(如氯丙嗪、奮乃靜、氯氮平、舒必利和碳酸鋰等)進(jìn)行TDMm。

2.2.7 中藥

隨著中藥的廣泛應(yīng)用，有關(guān)其不良反應(yīng)及毒、副作用的報(bào)道逐年增多。導(dǎo)致不良反應(yīng)的中藥不僅有烏頭、蜈蚣和附子等毒性藥材，某些藥物如人參，如果長(zhǎng)期服用、劑量過大，也會(huì)出現(xiàn)毒、副作用甚至致死。需進(jìn)行TDM的中藥主要有以下幾種；1)本身具劇毒，如烏頭、砒石和雄黃等。2)劑量不易控制，如丹參、川芎、六神丸等。3)配伍后易與其它藥物發(fā)生相互作用，如烏頭與貝母合用會(huì)降低烏頭療效。4)用藥時(shí)間過長(zhǎng)易引起蓄積中毒，如黃花夾竹桃長(zhǎng)期使用會(huì)發(fā)生洋地黃樣蓄積中毒。常用的中藥TDM技術(shù)方法有：分光光度法、色譜法和微生物法等，但由于中藥成分比較復(fù)雜，絕大多數(shù)有效成分未明或干擾因素太多，缺乏體內(nèi)微量定量分析方法，因此對(duì)中藥TDM的研究目前仍處于探索階段。

2.2.8 心血管藥物

強(qiáng)心苷類藥物地高辛，抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁和胺碘酮，β－受體阻斷劑普萘洛爾、美托洛爾和阿替洛爾等藥物，因有效濃度范圍小、易過量造成中毒而需監(jiān)測(cè)。

3 常用檢測(cè)方法

TDM常用檢測(cè)方法有以下幾種：1)分光光度法。早在20世紀(jì)50年代末即采用，用于測(cè)定苯巴比妥和苯妥英鈉血濃度。這種方法需要的樣品量大，且靈敏度低、干擾因素多、專屬性不好，因此難以普及。2)色譜法(單用或與質(zhì)譜聯(lián)用)。靈敏度高，選擇性強(qiáng)，可同時(shí)測(cè)定多種藥物及其代謝產(chǎn)物。不足之處是測(cè)定周期較長(zhǎng)，測(cè)定分析技術(shù)較難掌握。色譜法包括氣相色譜法和高效液相色譜法，氣相色譜聯(lián)用質(zhì)譜法具有更高的專一性和靈敏度，是目前最常應(yīng)用的方法。3)免疫學(xué)方法，包括放射免疫法、均相酶免疫法及熒光偏振免疫法。免疫法分析周期短，自動(dòng)化程度高，操作簡(jiǎn)便，適用于急診和大量樣本的測(cè)定，發(fā)達(dá)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室通常采用此法，國(guó)內(nèi)應(yīng)用也漸增多。該方法的缺點(diǎn)是不能同時(shí)測(cè)定數(shù)種藥物，測(cè)定的品種限于常規(guī)測(cè)定品種，不能滿足對(duì)新藥進(jìn)行研究的要求。4)毛細(xì)管電泳法。特點(diǎn)是高效分離、自動(dòng)化、操作簡(jiǎn)單、樣品量少、精確度高、分析速度快，不需要有機(jī)溶媒而僅需緩沖溶液，所用材料成本低。5)原子吸收法。操作簡(jiǎn)單，可測(cè)定含有金屬離子的藥物如順鉑、碳酸鋰。6)微生物法。僅用于某些抗菌藥物的監(jiān)測(cè)。

4 提高TDM質(zhì)量的措施

準(zhǔn)確、可靠的TDM測(cè)定結(jié)果是保證患者個(gè)體化治療的必要條件。除制訂并執(zhí)行檢測(cè)操作規(guī)程、正確選擇測(cè)定方法、定期進(jìn)行質(zhì)控分析外，明確采血時(shí)間也是非常重要的。由于各種藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不同，用藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度及穩(wěn)態(tài)后出現(xiàn)峰、谷濃度的時(shí)間也各不相同，故為使測(cè)出的血藥濃度能真實(shí)反映藥物的峰、谷濃度，并能作為給藥方案調(diào)整的可靠依據(jù)，必須根據(jù)各種被監(jiān)測(cè)藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、體內(nèi)過程，規(guī)定其采血時(shí)間。例如，地高辛半衰期較長(zhǎng)，約36 h，應(yīng)按一定的劑量與給藥間隔連續(xù)服用8～10 d(5～6個(gè)半衰期)后，待血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，方可在某次服藥前采血。

5 TDM的發(fā)展方向

在臨床上，常有診斷相同、一般狀況類似，但使用同一藥物治療時(shí)獲得的療效卻相差甚遠(yuǎn)，毒、副作用也不一樣的情況，即有明顯的個(gè)體差異。對(duì)此，用傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)無(wú)法解釋。研究顯示，遺傳決定藥物的代謝轉(zhuǎn)化，個(gè)體及家系或各種族人群中的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)存在差異，人們通過探討相關(guān)酶的特性提出了遺傳藥理學(xué)的概念。藥動(dòng)學(xué)由藥物代謝酶決定，而藥效學(xué)則受藥物目標(biāo)蛋白的控制。隨著TDM和遺傳藥理學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，不僅能監(jiān)測(cè)患者的藥物濃度是否在治療范圍，還可以前瞻性地用患者的特異性遺傳信息來(lái)監(jiān)測(cè)藥物治療。將來(lái)，TDM最有可能是在選定的患者中聯(lián)合傳統(tǒng)模式和藥物遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)一起進(jìn)行?；颊叩倪z傳信息將以基因芯片的形式儲(chǔ)存和調(diào)用，從而有可能根據(jù)每個(gè)人特定的代謝、消除等基因型來(lái)選擇藥物并決定其劑量。當(dāng)然，遺傳藥理學(xué)也并非如想象中的那樣萬(wàn)能。首先，大部分藥物并不受基因多態(tài)性的影響；其次，缺乏快速、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)適用的基因分型方法；再次，許多生理、病理因素會(huì)影響結(jié)果的判斷。另外，仍有許多非遺傳因素會(huì)帶來(lái)差異。因此，僅僅依賴基因測(cè)定是不可行的。

將來(lái)的臨床藥物治療模式應(yīng)以遺傳藥理學(xué)為導(dǎo)向，結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)，以指導(dǎo)特定藥物對(duì)特定患者的合理使用。隨著進(jìn)入個(gè)體化藥物治療時(shí)代，不僅能對(duì)某一特定患者給予最好的藥物，而且可在治療開始時(shí)就給予最有效和最安全的藥物劑量。

參考文獻(xiàn)

1 苗佳，梁德榮，治療藥物監(jiān)測(cè)與個(gè)體化用藥[J]，現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2007，33(增刊1)：76-78