油酸在代謝綜合征中的作用

李　智　陳　真

摘 要：游離脂肪酸被認(rèn)為是一種與一些易共存的疾病聯(lián)系非常密切的影響因子，這些疾病被統(tǒng)稱為代謝綜合征，包括大多數(shù)顯著的糖尿病，冠狀動(dòng)脈疾病以及高血脂等。而油酸是游離脂肪酸中最主要的脂肪酸，近來研究表明油酸在代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

關(guān)鍵詞：油酸；SCD；非酒精性脂肪肝；動(dòng)脈粥樣硬化

中圖分類號(hào)：R589文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1673-2197（2009）02-0018-03

游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）是構(gòu)成人體的一種重要成分，在正常情況下，它是三大能量物質(zhì)（糖類，蛋白質(zhì)，脂類）代謝的重要一環(huán)；它與非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等（這些都屬于代謝綜合征的范疇）疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［1］。而油酸（oleic acid，OA）是游離脂肪酸中的主要成分，約占血液中FFA含量的40%［2］。

油酸是一種單不飽和脂肪酸。分子式C₁₈H₃₄O₂，學(xué)名順式-9-＋八(碳)烯酸。人體血液內(nèi)的油酸分為外源性油酸和內(nèi)源性油酸。外源性的油酸從飲食中獲得，內(nèi)源性的油酸是通過硬脂酰輔酶A去飽和酶（Stearoyl-CoA desaturase，SCD）生成的。SCD是不飽和脂肪酸生物合成中的限速酶，它的作用機(jī)制是在底物的9位形成一個(gè)順式雙鍵，主要將棕櫚酸（16：0）和硬脂酸（18：0）催化生成棕櫚油酸（16：1）和油酸（18：1），這些脂肪酸是膜磷脂、甘油三酯、膽固醇酯等的必需組成部分［3］。

人體內(nèi)油酸含量的異常升高主要與以下幾類疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

1 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是目前非常常見的一種肝部疾患，若任其發(fā)展，則會(huì)由脂肪肝→脂肪性肝炎→肝纖維化→肝硬化，因此我們應(yīng)對(duì)其充分重視。在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中內(nèi)源性的不飽和脂肪酸，即SCD-1催化生成的油酸等脂肪酸對(duì)于肝臟內(nèi)甘油三酯的蓄積起著重要作用。SCD-1的表達(dá)和活力的變化直接影響血液中游離脂肪酸，從而進(jìn)一步?jīng)Q定脂質(zhì)的平衡走向，直觀的表現(xiàn)在肝細(xì)胞甘油三酯的蓄積上面。當(dāng)SCD-1表達(dá)不足時(shí)，機(jī)體傾向于抑制脂質(zhì)的堆積，比如SCD-1基因敲除的ob/ob小鼠肝臟內(nèi)甘油三酯堆積顯著減少，并且VLDL的生成亦降低同時(shí)伴隨能量消耗的增加［4］；Asebia小鼠SCD-1基因敲除后即使飼以促脂肪合成的高糖飲食也未見肝內(nèi)有明顯脂質(zhì)堆積。當(dāng)SCD-1大量表達(dá)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)更易出現(xiàn)甘油三酯的堆積產(chǎn)生脂變［5］。

從頭合成(de novo synthesis)再經(jīng)過SCD催化后生成的油酸在脂質(zhì)代謝中的作用之所以重要還可能與SCD和DGAT二者的“鄰居”關(guān)系有關(guān)。DGAT (Diacylgycerol Acyltransferase，二?；视王；D(zhuǎn)移酶) 是一種微粒體酶，催化甘油二酯與脂肪酰基輔酶A以共價(jià)健結(jié)合形成甘油三酯，是甘油三酯(TG)合成的限速酶。Weng等發(fā)現(xiàn)SCD-1和DGAT2在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的分布距離很近，即意味著SCD-1催化生成的油酸更易于直接加入DGAT2合成甘油三酯的反應(yīng)中去。從另一方面來說，這種SCD-1和DGAT2的緊密聯(lián)系提高了甘油三酯生物合成的效率［6］。

NAFLD、糖尿病、胰島素抵抗等疾病大多同時(shí)并存，發(fā)病的機(jī)制及之間的相互關(guān)系還不是很明晰，再加上受制于模型因素，因此對(duì)其體外研究較多。目前體外實(shí)驗(yàn)證明油酸與肝細(xì)胞胰島素抵抗的產(chǎn)生有關(guān)。Liu等［7］為了模擬肥胖和糖尿病患者的體內(nèi)環(huán)境，用油酸與原代肝細(xì)胞長時(shí)間（16h）孵育，結(jié)果可以降低insulin引起的IRS1/2酪氨酸磷酸化，使得insulin效力降低，但詳細(xì)明確的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

T Maeda等在研究中發(fā)現(xiàn)：盡管FAS抑制劑和乙酰輔酶A合酶抑制劑都能夠抑制肝細(xì)胞的增殖，但加入一定濃度的油酸后即可逆轉(zhuǎn)這種抑制作用［8］。聯(lián)系到非酒精性脂肪肝出現(xiàn)時(shí)往往伴隨著肝臟肥大，看來這并不僅僅是脂肪的堆積這么簡單，很可能這是油酸對(duì)肝細(xì)胞的促增殖作用造成的。

2 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生的確切機(jī)制目前還不清楚，但目前認(rèn)為其與內(nèi)皮細(xì)胞受損以及血管平滑肌細(xì)胞的增殖緊密相關(guān)。KimF［9］等證明：內(nèi)皮細(xì)胞與油酸短期接觸后即可出現(xiàn)通過PKC途徑產(chǎn)生的eNOS活力的下降；若長時(shí)間（24h）孵育的話則會(huì)引起eNOS水平的下調(diào)并誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。Artwohl等［10］亦報(bào)道油酸能劑量依賴性地降低eNOS蛋白以及內(nèi)皮素前體原（ppET-1）mRNA的表達(dá)。NAD（P）H氧化酶是脈管系統(tǒng)中O^-₂的主要來源，它是一種與AS發(fā)展緊密相關(guān)的一種多功能蛋白。雖然在AS發(fā)展的中后期eNOS蛋白的表達(dá)是下調(diào)的，但在氧化應(yīng)激的病理狀態(tài)下eNOS的表達(dá)卻是增加的。后者可能是一種代償反應(yīng)，以期通過增加NO使之與血管內(nèi)的O^-₂達(dá)成平衡［11］。

Ⅱ型糖尿病與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)，油酸的身影隱含其中。在Ⅱ型糖尿病、非糖尿病性多囊卵巢綜合征以及非HIV脂質(zhì)營養(yǎng)不良性糖尿病人群中內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙只出現(xiàn)在Ⅱ型糖尿病病人中。這種差別很可能是由于三者胰島素抵抗產(chǎn)生的機(jī)制不同，從而各自對(duì)內(nèi)皮功能影響不同引起的，而與體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)無關(guān)［12］。大約有80%的Ⅱ型糖尿病患者會(huì)死于大血管的粥樣硬化。與之相一致的是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)脈損傷部位的膽固醇含量指標(biāo)中，合并糖尿病的高血脂動(dòng)物為單純高血脂動(dòng)物的兩倍，且前者膽固醇之中油酸的含量明顯高于后者，其中單核細(xì)胞的脂質(zhì)合成能力以及ACAT活性在糖尿病條件下又進(jìn)一步得到增強(qiáng)［13］。Renata等［14］在體外實(shí)驗(yàn)中亦證實(shí)油酸大于25μM既可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能是通過PKC-ζ的激活從而引起ERK1/2的磷酸化。

前文已述，油酸是參與構(gòu)成磷脂、甘油三酯的主要脂肪酸，那如果抑制油酸在合成這些脂質(zhì)中的作用會(huì)如何呢？羅格列酮除了治療糖尿病有良好的療效外，近來有報(bào)道［15］其對(duì)AS亦有一定的療效。這是由于羅格列酮不僅可以降低脂肪細(xì)胞脂解作用，減少其釋放入血的FFA，而且還可以抑制人平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中ACSL（long-chain acyl-CoA synthetase，長鏈?；o酶A合酶）的活性。而ACSL的作用是催化長鏈脂肪酸酯化以便參與甘油二酯、甘油三酯、磷脂等的合成，這樣就使得人平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中甘油二酯、甘油三酯構(gòu)成發(fā)生了改變，進(jìn)而可能是由此減輕了動(dòng)脈粥樣硬化。但一味降低油酸參與的脂質(zhì)合成也是一把雙刃劍。有證據(jù)表明在TG合成受阻時(shí)油酸也會(huì)表現(xiàn)出毒性，如油酸對(duì)于甘油三酯合成障礙的DGAT-/-成纖維細(xì)胞就有一定的毒性［4］。另外油酸還能促進(jìn)Ⅰ型和Ⅳ型膠原以及纖連蛋白（Fibronectin）的分泌［16］，這也提示在脂肪肝向脂肪性肝炎或肝纖維化惡化時(shí)油酸很可能在中間起了推動(dòng)作用。因此，要讓油酸如我們希望的那樣為人類健康服務(wù)還有待進(jìn)一步的研究。

動(dòng)脈粥樣硬化和人們的飲食習(xí)慣也有較大關(guān)系。實(shí)驗(yàn)研究表明高飽和脂肪酸飲食易出現(xiàn)高膽固醇血癥。雖然高多不飽和脂肪酸飲食能夠降低體內(nèi)LDL-膽固醇的含量，但相對(duì)于油酸，多不飽和脂肪酸更容易讓巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化，而氧化型LDL又是動(dòng)脈粥樣硬化中一個(gè)關(guān)鍵的病理因素。高油酸飲食不僅能抑制平滑肌細(xì)胞DNA的合成，而且能降低LDL水平并抑制其氧化修飾。地中海沿岸居民心血管疾病的發(fā)病率較低，目前廣泛觀點(diǎn)就是認(rèn)為這得益于居民日常生活中大量食用的富含油酸（含量高達(dá)80%）的橄欖油［17］。同樣是油酸，在飲食中含量高則看似有益，在體內(nèi)含量高則證明有害，這種差別的產(chǎn)生我想一方面是二者相比之下內(nèi)源性的油酸在體內(nèi)所起的有害作用更大；另一方面畢竟橄欖油是混合物，不是純油酸，也許其保健作用是還未被發(fā)現(xiàn)的橄欖油所特有的對(duì)人體有益的物質(zhì)。

隨著全球城市化的進(jìn)展，不健康生活飲食習(xí)慣的不斷擴(kuò)大，使得人們?cè)絹碓饺菀谆忌洗x綜合征之類的疾病。非酒精性脂肪肝，動(dòng)脈粥樣硬化已經(jīng)是西方的常見病，在中國這類患病人群的規(guī)模也有擴(kuò)大的趨勢(shì)，今后這將是我們需要迫切解決的關(guān)鍵問題。目前這些代謝性綜合征的確切發(fā)病機(jī)制還不甚明了，各個(gè)疾病之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究明確，因此也沒有合適的藥物對(duì)此能夠起到確切的治愈作用。除了癥狀進(jìn)行控制之外，采用健康飲食以及加強(qiáng)鍛煉是目前研究人員的普遍建議。相對(duì)于血糖，人們對(duì)血中油酸含量的關(guān)注還不夠，但病理狀態(tài)下濃度升高的油酸對(duì)人體的危害程度卻并不小，而且也是多器官、全身性的，我們對(duì)其危害的重視程度仍有待加強(qiáng)。希望通過對(duì)油酸的深入了解能對(duì)這些疾病的治療起到一定的推動(dòng)作用。

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（責(zé)任編輯：陳涌濤）