抗腫瘤植物有效成分的研究現(xiàn)狀及其制劑的市場分析

黃宇玫　何明珍　李　敏　陳正平

摘要：植物的有效成份在新藥及新藥先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)中起著不可替代的作用，它已成為抗腫瘤藥物研究和開發(fā)的重要途徑之一。本文參考近年來的文獻(xiàn)，介紹了現(xiàn)在比較熱門的幾類抗腫瘤植物的有效成分，以及當(dāng)前市場上常見的抗癌植物成分制劑，以期提供從天然植物中尋找優(yōu)良的抗癌新藥的信息和思路。

關(guān)鍵詞：植物有效成分；抗腫瘤；制劑；市場

在人類治療癌癥的過程中植物的藥用歷史悠久，近年來，隨著各項(xiàng)基礎(chǔ)學(xué)科的深入研究，抗腫瘤藥物的研究也得到很快發(fā)展，一些從天然植物中提取的具有一定活性、作用機(jī)制獨(dú)特、毒副作用低的抗腫瘤植物藥及其衍生物在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，并且取得了一定的療效。相對(duì)于單純的化學(xué)合成，植物提取的有效成分具有高度進(jìn)化和高度專一的特征，能對(duì)與其共同進(jìn)化的基因產(chǎn)物產(chǎn)生高效的藥理作用，因此天然有效成份在新藥及新藥先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)中起著不可替代的作用，它已成為抗腫瘤藥物研究和開發(fā)的重要途徑之一。美國國立癌癥研究所自1957年以來，每年篩選出1500~5000種植物提取物的抗癌活性成分,目前世界上從植物中篩選出的抗癌活性成分已達(dá)617萬種。我國也已對(duì)28科,3000種以上的中草藥進(jìn)行了抗腫瘤篩選，發(fā)現(xiàn)其中有200種左右具有抗腫瘤活性。[1]

1抗腫瘤植物有效成分的分類

1.1生物堿類

大量研究發(fā)現(xiàn),天然植物中的生物堿(alkaloid)具有明顯的抗腫瘤功效。生物堿大多存在于植物中，故又稱為植物堿，是一類含氮的有機(jī)堿性化合物。目前已證實(shí)，具有抗癌功效的生物堿包括喜樹堿、原小檗堿、長春堿、苦參堿、秋水仙堿、玫瑰樹堿、三尖杉酯堿等，種類較多。

喜樹堿是從中國特有珙桐科植物喜樹中分離得到的五個(gè)環(huán)系的內(nèi)酯生物堿，它抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I（TOPOⅠ）方面有特殊的生物活性，使DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄受阻，導(dǎo)致DNA斷裂。但喜樹堿對(duì)泌尿系統(tǒng)的毒性很大，曾一度被冷落。近年來研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿是目前唯一一類作用于TOPOⅠ的藥物,又重新受到重視。目前除了純天然的喜樹堿和它的半合成品羥基喜樹堿(HCPT)外，國外已有半合成的喜樹堿衍生物拓?fù)涮婵?TPT)和伊諾替康(CPT-11)進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。[2]

長春堿、新長春堿是由夾竹桃科植物長春花分離的具有抗癌活性的生物堿，它們均能與微管蛋白結(jié)合阻止微管蛋白雙微聚合成為微管；又可誘導(dǎo)微管的解聚，使紡錘體不能形成，細(xì)胞停止于分解中期，從而阻止癌細(xì)胞分裂繁殖。長春堿主要用于惡性淋巴瘤、淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤和絨毛膜上皮癌等，也可用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮膚癌、腎母細(xì)胞癌及急性白血病。新長春堿臨床主要用于急性白血病，特別是兒童急性白血病，對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病療效顯著。[3]

鬼臼毒素是喜馬拉雅鬼臼和美鬼臼的根莖中的主要生物堿，可用作生產(chǎn)抗腫瘤制劑是治療肺癌及睪丸癌藥物的活性成分。在化療中,這種藥物被證明能夠阻止癌細(xì)胞復(fù)制及防止擴(kuò)散所必需的酶的活性。它的毒性反應(yīng)嚴(yán)重，不能用于臨床，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，80年代中又開發(fā)出鬼臼毒素衍生物“足葉乙甙”(伊托浪甙)臨床主用于治療小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、何杰金氏病、惡性淋巴瘤、膀胱癌、肝癌及急性非淋巴細(xì)胞白血病。[4]

苦參堿可抑制部分腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和分化，同時(shí)又具有免疫調(diào)節(jié)作用、升高白細(xì)胞活性。研究結(jié)果提示苦參堿有可能在抗腫瘤機(jī)制中發(fā)揮獨(dú)特效用，為人類攻克腫瘤提供更加有益的思路和借鑒。[5]

1.2萜類

紫杉醇最先是從美國西海岸的短葉紅豆杉的樹皮中提取得到的一個(gè)具有紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，能使微管和微管蛋白二聚體失去動(dòng)態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合，防止解聚，穩(wěn)定了微管。從而導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，抑制了細(xì)胞的分裂和增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用，這和長春堿類誘導(dǎo)微管解聚的作用正好相反。紫杉醇主要用于治療卵巢癌、乳腺癌 ,對(duì)肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也有一定療效。

烏索酸(Ursolicacid,UA)是從忍冬科植物陸英中提取的一種五環(huán)三萜類化合物。Soho KH等以雞胚胎絨毛膜試驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯縐A的抗血管作用,結(jié)果表明UA是很強(qiáng)的血管生成抑制劑。此外，烏索酸的毒性小,抗腫瘤活性廣，包括抗突變、抗促癌、抗氧化、抗血管生成和誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化等作用。

β-欖香烯是從姜科植物溫莪術(shù) (即溫郁金)中提取的萜烯類化合物，是溫莪術(shù)抗腫瘤作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的 DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成呈抑制作用。欖香烯還有一定的免疫增強(qiáng)作用。正是由于β-欖香烯具備抗瘤譜廣泛，療效確切，毒副作用輕等優(yōu)點(diǎn)，我國自主研發(fā)的以β-欖香烯為主要成分的二類抗腫瘤新藥“欖香烯乳注射液”臨床用于治療惡性胸、腹水、顱內(nèi)腫瘤、肺癌、肝癌的效果良好,與其它化療藥物有協(xié)同作用，為為腫瘤治療提供了一個(gè)新的選擇。[6]

1.3黃酮類

從植物中提取的具細(xì)胞毒和抗腫瘤活性的黃酮化合物大部分為多羥基或多烷基取代的黃酮。

槲皮素及其衍生物是植物界分布最廣泛的黃酮類化合物。美國加州大學(xué)Leighten曾報(bào)道，槲皮素是最強(qiáng)的抗癌劑之一，對(duì)腫瘤有化學(xué)預(yù)防和治療雙重作用，對(duì)多種致癌劑、促癌劑有拮抗作用，且可以抑制多類惡性腫瘤細(xì)胞的生長。對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒和治療作用：體外研究發(fā)現(xiàn) ,槲皮素能顯著抑制人體的卵巢癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、淋巴瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞、Ehrlich腹水癌細(xì)胞、頭頸來源的癌細(xì)胞等生長。[7]

茶多酚(teapolyphenol，TP)是從綠茶葉中提純的多酚類物質(zhì)，是茶葉的主要活性成份,其中80%是綠茶兒茶素類(GTC)，是很強(qiáng)的抗氧化劑，能防止自由基損傷DNA大分子和引起脂質(zhì)過氧化作用以及通過對(duì)基因的調(diào)控，抑制與癌發(fā)生的相關(guān)基因的表達(dá)，達(dá)到防癌和抗促癌作用，亦可通過抑制DNA復(fù)制相關(guān)酶(如DNA TopoⅡ)的活性，或抑制核苷轉(zhuǎn)運(yùn)而影響DNA合成，或通過提高機(jī)體免疫功能,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用。[8]

黃芩苷有明顯的抗腫瘤活性 ,尤其是抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，可加強(qiáng)環(huán)磷酰胺的療效。它對(duì)人類肝細(xì)胞瘤等多種腫瘤有抗瘤活性,抑制艾氏腹水瘤細(xì)胞的生長，但在體內(nèi)體外均對(duì)生長后期的瘤細(xì)胞抑制作用不明顯。[9]

1.4多糖類

免疫調(diào)節(jié)是公認(rèn)的多糖抗腫瘤作用的主要機(jī)制之一。多糖（如枸杞多糖、香菇多糖、靈芝多糖、茯苓多糖、黃芪多糖、以及人參多糖等）不僅能有效激活免疫細(xì)胞，提高機(jī)體免疫能力，而且對(duì)宿主正常細(xì)胞沒有直接的毒副作用，因此被認(rèn)為是一種重要的生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑，近年來單獨(dú)使用或與化療藥物合用抑制腫瘤。[10]

林志彬報(bào)道靈芝多糖能提高機(jī)體的非特異性免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)免疫細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞DNA多聚酶a活性等，達(dá)到預(yù)防癌癥發(fā)生模式、初期治療模式、后期治療模式中產(chǎn)生抑瘤效果。且實(shí)驗(yàn)結(jié)果指出靈芝及其有效成分確無直接細(xì)胞毒作用，但可通過增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫力而間接抑制腫瘤細(xì)胞生長或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并因此發(fā)揮抗腫瘤作用。[11]

1.5蛋白質(zhì)類

李春陽等發(fā)現(xiàn)從苦瓜果實(shí)和種子中分離得到的苦瓜蛋白MAP30 對(duì)胃癌細(xì)胞SGC7901的增長具有明顯的抑制作用，并能誘發(fā)其凋亡。MAP30 對(duì)胃癌細(xì)胞SGC7901 的IC50 約為18 μg/mL,與對(duì)照組細(xì)胞相比,加藥后的SGC7901 細(xì)胞發(fā)生典型的凋亡形態(tài)學(xué)改變及DNA 含量變化。[12]

天花粉蛋白為天花粉的有效成分，能通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、抑制腫瘤蛋白合成、增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等途徑抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

1.6皂苷

很多皂苷對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都具有抑制或強(qiáng)烈的毒性，閻軍峰等對(duì)絞股藍(lán)總皂苷的研究發(fā)現(xiàn),絞股藍(lán)總皂苷對(duì)Lewis肺癌原位腫瘤的生長及肺轉(zhuǎn)移均有抑制作用，且能明顯減少肺轉(zhuǎn)移集落數(shù)，有明顯劑量依賴關(guān)系，并可抑制口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的增殖，并對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)線粒體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有損傷作用。

郁利平發(fā)現(xiàn)大豆皂苷對(duì)S180細(xì)胞和YAC-1細(xì)胞的DNA合成有明顯抑制作用,并且對(duì)K562細(xì)胞和YAC-1細(xì)胞亦有明顯的細(xì)胞毒作用。國外也有學(xué)者報(bào)道了大豆皂苷的抑瘤作用[13]，認(rèn)為大豆皂苷的抑癌機(jī)制可能為:直接的細(xì)胞毒作用、免疫調(diào)節(jié)作用、膽汁酸結(jié)合作用和促使致癌物引起的細(xì)胞擴(kuò)增轉(zhuǎn)為正常。濃度為150～600mg/L的大豆皂苷可抑制人類癌細(xì)胞(HCT-15)，并呈劑量反應(yīng)關(guān)系。大豆皂苷分子量約1000左右，屬中等分子，溶于水，可經(jīng)簡單擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)等方式進(jìn)入瘤細(xì)胞,以發(fā)揮抑瘤作用。所以,大豆皂苷抑瘤作用的機(jī)理之一可能是大豆皂苷直接破壞腫瘤細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)或抑制DNA的合成。這只能證明大豆皂苷對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接作用,對(duì)腫瘤的間接作用可能與免疫有關(guān)。

1.7其它

靛玉紅 (indirubin)是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)家在上世紀(jì) 70年代中期發(fā)現(xiàn)的具有新型結(jié)構(gòu)的抗腫瘤新藥，它是傳統(tǒng)中成藥當(dāng)歸龍薈丸中青黛的抗腫瘤有效成分。該化合物對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病具有明顯的抑制作用，且具有臨床療效可靠、毒副作用小、對(duì)骨髓無明顯抑制作用等特點(diǎn)。

羥基酪醇（Hydroxytyrosol）是從橄欖油中提煉出來的一種抗氧化性的酚類化合物。50至100μM 的羥基酪醇就能完全抑制人早幼粒白血病細(xì)胞系HL60的增殖，使大多數(shù)細(xì)胞停止在G0/G1階段并且使處在S和G2/M階段的細(xì)胞相應(yīng)地減少。此外，羥基酪醇還能誘導(dǎo)HL60細(xì)胞編程性死亡。

2抗腫瘤植物有效成分的市場現(xiàn)狀

化學(xué)抗腫瘤藥物開發(fā)價(jià)格昂貴且毒副作用大，制約了其應(yīng)用。世界各國科學(xué)家都把目光轉(zhuǎn)向療效好而毒性小的植物藥，植物藥在腫瘤大家族里已確立了其不可動(dòng)搖的地位。美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的抗癌藥的60%與植物有關(guān)。最典型的例子是美國創(chuàng)制的紫杉醇（主要用于卵巢癌、肺癌及直腸癌）和喜樹堿的兩種衍生物Hycamtin 和Camptosar（主要用于卵巢癌、肺癌及直腸癌）。據(jù)報(bào)道，這3種天然抗腫瘤藥物2001年的年銷售量產(chǎn)值為27.5億美元，約占全世界抗腫瘤藥年銷售產(chǎn)值的1/3。[14]

中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物研究開發(fā)是目前國內(nèi)的熱點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)方法來解釋中藥治療腫瘤的作用機(jī)制可以發(fā)現(xiàn)，中藥治療腫瘤的機(jī)制幾乎可以涵蓋所有目前西藥開發(fā)的熱點(diǎn)，如：拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(喜樹堿類化合物、紅根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制劑(紫杉醇及其衍生物)、抗突變作用(人參、絞股藍(lán)、黃芪等)、細(xì)胞毒作用(莪術(shù)揮發(fā)油制劑，人參、茯苓等)、免疫增強(qiáng)作用(多糖類)、抑制腫瘤細(xì)胞增殖 誘導(dǎo)其分化(渾羊藿苷、丹參酮、大蒜素、苦參等)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡(欖香烯、茶多酚類物質(zhì)等)。我國具有一千多年中草藥研究的悠久歷史，以及目前很多的古代偏方和目前在應(yīng)用的名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方，所以從中草藥中開發(fā)抗腫瘤藥物國內(nèi)是有一定優(yōu)勢的。

我國有關(guān)抗腫瘤的中藥及天然藥研究報(bào)道文獻(xiàn)非常之多，但實(shí)際研究開發(fā)應(yīng)用的天然藥并不多，特別是具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新一類中藥及天然藥物更是少見。目前熱銷品種康萊特(薏苡仁提取物)、欖香烯(莪術(shù)油提取物)、 尖杉酯堿是比較有代表性的，還有就是免疫調(diào)節(jié)劑。多糖類中藥制劑大多為調(diào)節(jié)人體免疫功能以利于消滅體內(nèi)腫瘤細(xì)胞(組織)的新型藥物，它們不僅不良反應(yīng)較小，而且具有扶正同本的功能，符合中醫(yī)的用藥原則。其它正在開發(fā)(或研制)中的植物抗腫瘤藥物有：表鬼臼毒素、姜黃、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦參堿、墓頭回(可抗結(jié)直腸癌)、敗醬草與烏骨藤提取物等。

3小結(jié)

綜上所述，從天然植物中尋找高效低毒的抗腫瘤藥物，已成為抗腫瘤藥物研究的一個(gè)重要組成部分。中國的中草藥堪稱抗腫瘤新藥開發(fā)的寶藏，中草藥及其活性成分的抗腫瘤研究已是國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項(xiàng)目之一，中草藥活性成分的開發(fā)以及世界范圍的市場拓展是抗腫瘤新藥研發(fā)達(dá)到良性循環(huán)的重要基石。我們今后的目標(biāo)應(yīng)集中在研制開發(fā)高效、低毒抗腫瘤藥物方面，同時(shí)應(yīng)當(dāng)借鑒、開發(fā)和利用國外現(xiàn)有的計(jì)算機(jī)模擬和仿生設(shè)計(jì)技術(shù)，對(duì)發(fā)現(xiàn)的天然抗腫瘤活性成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和合成研究，力爭在較短的時(shí)間內(nèi)開發(fā)出擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的天然抗腫瘤藥物。隨著腫瘤防治的深入研究，腫瘤的化療藥物也會(huì)有更新的發(fā)展，以期使腫瘤的治療提高到更高的水平。

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