慢性乙型肝炎抗病毒治療進(jìn)展

于金華　陳國鳳

[摘要] 本文旨在對抗乙肝病毒藥物普通干擾素、聚乙二醇化干擾素（α-2a或α-2b）、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、恩曲他濱等的臨床療效、不良反應(yīng)以及優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 慢性肝炎；乙型；抗病毒；HBV

[中圖分類號] Ｒ512.6+2[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673-7210（2009）03（c）-009-03

全球約20億人被證明曾感染過HBV，3億～4億人為HBV慢性感染，其中25%～40%最終將死于肝硬化和肝癌。臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究，對3 851例HBsAg陽性患者進(jìn)行為期13年的隨訪觀察顯示，隨著HBV DNA載量的升高，肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌（HCC）的發(fā)生率也隨之增高。所以，抗病毒治療對于阻止肝硬化的進(jìn)展、防止代償性肝硬化發(fā)展為失代償性肝硬化、減少肝細(xì)胞癌的發(fā)生至關(guān)重要。

目前，我國已獲批準(zhǔn)的抗乙肝病毒藥物有普通干擾素、聚乙二醇化干擾素（α-2a或α-2b）、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定。其他藥物如恩曲他濱、泰諾福韋等陸續(xù)上市，并積累了較多臨床應(yīng)用資料，可為治療提供更多選擇。

1 干擾素（包括聚乙二醇干擾素）

1.1 臨床療效

有資料證明干擾素對慢性乙型肝炎及部分代償期HBV肝硬化有效，且能降低肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生率。如果干擾素恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用于適合的患者，即使已發(fā)生肝硬化也可以達(dá)到預(yù)防腫瘤的目的。因此，對于伴有高度肝纖維化的慢性乙肝（CHB）患者，只要肝功能能夠代償，就應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療。臨床資料證實(shí)，聚乙二醇化干擾素抗病毒效果優(yōu)于普通干擾素，但其價(jià)格明顯高于普通干擾素。

1.2 劑量及療程

普通干擾素，500萬Ｕ皮下注射，隔日1次；聚乙二醇化干擾素(α-2a或α-2b)，180(或80)μg，皮下注射，每周1次；療程1年。

1.3 副作用

其副作用包括，①一般癥狀：乏力、發(fā)熱、出汗、疲勞、頭痛、流感樣癥狀、發(fā)抖、體重下降、頭昏；②皮膚：注射部位炎癥、脫發(fā)、瘙癢、皮疹、皮膚干燥；③消化道：口干、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；④呼吸道：咽炎、咳嗽、呼吸困難；⑤肌肉關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)痛，肌肉、骨骼疼痛；⑥精神：失眠、注意力下降、抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)定、易激動(dòng)；⑦骨髓抑制：白細(xì)胞、血小板下降；⑧內(nèi)分泌功能紊亂：性欲下降、甲狀腺功能異常、自身免疫功能異常等。

以上副作用絕大多數(shù)可以繼續(xù)用藥、減少劑量或?qū)ΠY治療后堅(jiān)持繼續(xù)用藥，少數(shù)副作用表現(xiàn)嚴(yán)重者需及時(shí)停藥觀察，如嚴(yán)重骨髓抑制、抑郁焦慮癥或肝功能明顯惡化等需要及時(shí)停藥觀察，必要時(shí)要積極治療。

2 拉米夫定（lamivudine，LAM）

LAM是胞嘧啶核苷類似物，1998年已在國內(nèi)、外被批準(zhǔn)為治療慢性乙型肝炎的藥物，該藥具有很強(qiáng)的抑制HBV作用，并可明顯改善肝功能和肝組織炎癥、壞死和纖維化病變，可用于代償性肝硬化和失代償性肝硬化的治療。

2.1 臨床療效

慢加急性肝衰竭患者經(jīng)ＬＡＭ治療組病死率較對照組降低。Liaw等人用雙盲、隨機(jī)對照、多中心研究651例經(jīng)肝組織檢測證實(shí)有嚴(yán)重肝纖維化和肝硬化患者（Child-Pugh計(jì)分≥4分），以2∶1的比例隨機(jī)分為LAM治療組和對照組（安慰劑組）。3年后，LAM組和對照組（安慰劑組）發(fā)生的疾病進(jìn)展（Child-Pugh計(jì)分上升≥2分、上消化道出血、原發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征）分別為9％和21％(P=0.001)及發(fā)生HCC分別為5％和10％(P=0.023)。提示LAM可以減緩肝硬化的進(jìn)展及降低肝硬化合并癥和肝癌的發(fā)生率，提示LAM治療可延緩肝硬化病情的進(jìn)展和減少肝癌的發(fā)生。

臨床發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性患者，因應(yīng)用免疫抑制劑或化療使乙肝復(fù)發(fā)，血清HBV DNA和ALT水平明顯升高，甚至發(fā)生肝功能失代償或肝衰竭。用LAM預(yù)防治療組因乙肝復(fù)發(fā)而死亡者減少，因此，對HBsAg或有HBV復(fù)制的患者，在接受免疫抑制劑或化療時(shí)，應(yīng)用LAM預(yù)防，出現(xiàn)乙肝復(fù)發(fā)者，應(yīng)及時(shí)用LAM治療。

2.2 副作用及耐藥性

本藥口服100 mg/d，副作用輕微。但本藥存在如下問題：①須長期治療，不易確定療程，如未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換，停藥后容易復(fù)發(fā)；②停藥復(fù)發(fā)患者，可出現(xiàn)病情惡化，甚至出現(xiàn)肝功能失代償，尤其對肝功能失代償、肝硬化和肝移植患者易因病情惡化而發(fā)生肝衰竭；③治療過程中，易產(chǎn)生HBV YMDD耐藥突變(resistant mutation)而引起臨床耐藥性，可使血清HBV DNA及ALT水平重新升高，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能失代償。應(yīng)用ＬＡＭ時(shí)耐藥突變率的發(fā)生與療程有關(guān)：根據(jù)Lai等人報(bào)道，療程1、2、3、4、5年，耐藥突變率分別達(dá)24％、42％、53％、67％、69％。

近年來，由于阿德福韋酯、恩替卡韋在臨床的廣泛應(yīng)用，且同樣具有副作用輕，病毒變異率低等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)，由于發(fā)現(xiàn)對ＬＡＭ耐藥的患者改用其他核苷類藥物后，病毒變異率較初治患者發(fā)生率高，因此，除非病情需要短期抗病毒治療可以考慮首選ＬＡＭ，否則，應(yīng)盡量避免單獨(dú)選用ＬＡＭ作為一線抗病毒治療藥物。

3 阿德福韋（adefovir，ADV）

3.1 臨床療效

3.1.1 HBeAg(+)和HBeAg(-)慢性乙型肝炎的療效Marcellin等、Hadziyannis等分別報(bào)道用雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)，用ADV 10 mg/d治療309例HBeAg(+)慢性乙肝患者144周，HBeAg(-)慢性乙肝185例持續(xù)用藥240周。HBeAg(+)慢乙肝治療48、96和144周后，血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（<1000 cps/ml為陰性）分別為28％、45％和56％；HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為21%、42%和51%；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；ALT復(fù)常率分別為58%、71%、81%；48周和96周肝組織學(xué)病變改善率分別為59%和53%；炎癥壞死病變改善率分別為79%和71%；纖維化病變改善率分別為54%和41%。HBeAg(-)慢性乙肝治療48、96、144、192和240周后，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（<1000 cps/ml為陰性）分別為68%、71%、77％、78%和67%；ALT復(fù)常率分別為75% 、72%、67%、75%和69%；48周和96周肝組織學(xué)病變改善率分別為64%和79%。證明ADV治療HBeAg(+)和HBeAg(-)慢性乙肝患者，可使血清HBV DNA載量明顯下降、ALT復(fù)常及肝組織學(xué)病變改善，有明顯持續(xù)療效。

3.1.2 對LAM耐藥的慢性乙型肝炎的療效研究顯示，ADV單獨(dú)或聯(lián)合LAM治療，對LAM引起YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎患者，可以降低HBV DNA水平和改善肝功能。對LAM耐藥變異的患者，采用ADV+LAM聯(lián)合治療較單用ADV效果更好，并且減少了單用ADV治療時(shí)的不良反應(yīng)及對ADV耐藥導(dǎo)致的抗病毒治療再次失敗的幾率。

3.1.3 對乙肝肝移植前、后對LAM耐藥患者的療效Osborn等人報(bào)道122例等待肝移植的患者44例服用LAM抗病毒失敗，30例確定為病毒基因變異，改用ＡＤＶ抗病毒治療，患者存活率與沒有病毒變異持續(xù)應(yīng)用LAM的治療組沒有差別。

近年來，ＡＤＶ應(yīng)用于重型乙型肝炎的抗病毒治療，獲較好療效，其優(yōu)點(diǎn)是耐藥率低、可供長期應(yīng)用，但其抑制HBV的作用不如LAM等快速。

3.2 副作用及耐藥性

ADV的不良反應(yīng)主要為腎毒性，表現(xiàn)為血清肌酐升高、血清磷降低。ADV的腎毒性呈劑量依賴性，ADV劑量10 mg/d治療48周時(shí)血清肌酐通常無升高，至96周時(shí)血清肌酐較基礎(chǔ)值上升0.5 mg/dl達(dá)2.5％，144周時(shí)可達(dá)4.2％。因此，長期應(yīng)用ADV時(shí)應(yīng)監(jiān)測血清肌酐和磷，注意腎損害。

根據(jù)報(bào)道，應(yīng)用ADV治療48周時(shí)，未發(fā)現(xiàn)在HBV P基因區(qū)發(fā)生耐藥突變。治療96、144、192、240周后，在HBV DNA多聚酶D區(qū)N236T和B區(qū)A181V發(fā)生耐藥突變，突變發(fā)生率分別為3%、11%、18%和29%。發(fā)生此類突變后，對ＡＤＶ的敏感性下降，可引起ADV耐藥，表現(xiàn)為血清HBV DNA和ALT水平重新升高，出現(xiàn)病情惡化。N236T發(fā)生的耐藥突變，在體內(nèi)和體外對LAM敏感，提示ADV和LAM在控制耐藥突變上，有互補(bǔ)作用。根據(jù)病毒變異位點(diǎn)及臨床應(yīng)用實(shí)踐，對ＡＤＶ導(dǎo)致的病毒變異改用恩替卡韋（ＥＴＶ）治療有效。

4 恩替卡韋（entecavir，ETV）

ETV是環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，為鳥苷類核苷類似物。抗HBV作用很強(qiáng)，體外試驗(yàn)對HBV敏感性較LAM強(qiáng)300倍以上。根據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果推薦劑量：對初治的慢性乙肝患者為0.5 mg/d；對ＬＡＭ耐藥的慢性乙肝患者為l.0 mg/d。

4.1 臨床療效

4.1.1 慢性乙型肝炎的初始治療多個(gè)研究表明，HBeAg(+)和HBeAg(-)既往未用核苷類藥物治療的CHB患者，ETV治療2年，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBV DNA較基線值下降水平、ALT復(fù)常率和組織學(xué)病變改善率均明顯優(yōu)于LAM。

4.1.2 對LAM治療無效的慢性乙肝的療效對于LAM耐藥患者，用ETV劑量加大1倍（1 mg/d）、用藥2年后41%的患者HBV DNA低于檢測水平，但第3年開始耐藥株明顯增加，提示對于預(yù)期用藥需大于3年的野毒株HBV感染慢性乙肝患者，最好用ETV作為首選抗病毒治療藥物。

4.2 副作用及耐藥率

應(yīng)用ETV的不良事件發(fā)生率與LAM相似。根據(jù)目前的資料證明，在YMDD突變基礎(chǔ)上加上T184G、S202I、M250V耐藥突變位點(diǎn)之一，即可發(fā)生ETV耐藥。因此，ETV的耐藥突變只發(fā)生在LAM耐藥的患者，提示ETV治療LAM耐藥的患者，有可能發(fā)生ETV耐藥突變。

5 替比夫定(Telbivudine，LdT)

黎青龍等報(bào)道全球隨機(jī)、雙盲、LdT與LAM對照治療慢性乙型肝炎2年的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果全球20個(gè)國家1 367例符合抗病毒治療條件的CHB患者，LdT 600 mg/d po與拉米夫定100 mg/d po治療2年，結(jié)果顯示，在HBeAg(+)和HBeAg(-)患者中，LdT組在HBV DNA平均下降log10值、PCR檢測陰性百分比、HBeAg消失百分比等指標(biāo)均明顯好于LAM組。

LdT在治療過程中，亦可出現(xiàn)YMDD突變耐藥，因此，它與LAM有交叉耐藥性。LdT的不良反應(yīng)與LAM相似，需注意的是，少數(shù)患者可引起肌酸磷酸激酶明顯升高，個(gè)別患者可引起肌痛、全身酸痛等。

6 替諾福韋（TDF）、恩曲他濱（FTC）和克拉夫定(CLV)

這些藥物目前在國內(nèi)還沒有上市。TDF具有強(qiáng)大的抗病毒作用，對LAM耐藥病毒有效。FTC和CLV在HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率和組織學(xué)病變改善率方面均有明顯療效。FTC與LAM交叉耐藥，治療48周后，YMDD突變耐藥率達(dá)12.6％；CLV耐藥情況仍需進(jìn)一步觀察。

7 討論

對于慢性乙型肝炎及代償期肝硬化患者，上述5種已獲批準(zhǔn)的抗病毒藥物均可以使用，但是，干擾素由于免疫調(diào)節(jié)作用及副作用明顯，抗病毒治療時(shí)只能用于慢性肝炎及代償期肝硬化，不能用于肝衰竭患者；對于某些患者，肝功能損害嚴(yán)重，盡管未達(dá)到肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)慎用或禁用；同時(shí)，在用藥過程中，還應(yīng)該密切觀察病情，如果出現(xiàn)明顯干擾素應(yīng)用禁忌證情況，應(yīng)及早停藥。對于失代償期肝硬化患者，應(yīng)持續(xù)抑制HBV，改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展，減低合并癥的發(fā)生，提高生存率。

核苷類似物有強(qiáng)而迅速抑制HBV的作用，不良反應(yīng)輕，可以口服，患者耐受性好。但對HBV僅能抑制其復(fù)制，停藥后易復(fù)發(fā)，須長期治療，難以確定療程；停藥后可引起疾病惡化，甚至導(dǎo)致死亡；長期治療后，可引起不同程度的HBV耐藥變異而產(chǎn)生耐藥。治療過程中須注意檢測病毒含量變化、肝功能情況，有條件的單位還應(yīng)注意監(jiān)測病毒變異的情況。

應(yīng)該注意的是，抗病毒治療雖然能通過抑制HBV復(fù)制減輕肝臟損害，使HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者肝功能好轉(zhuǎn)，部分患者可以改善生活質(zhì)量、延長生存時(shí)間，但某些慢性肝衰竭（肝硬化失代償期）患者由于門靜脈高壓明顯，極易發(fā)生反復(fù)上消化道出血，或者凝血功能下降導(dǎo)致內(nèi)臟器官出血，威脅患者生命，或者由于肝功能嚴(yán)重受損、肝臟戒毒能力下降、門脈高壓側(cè)支循環(huán)形成等，反復(fù)出現(xiàn)肝性腦病，以上情況不能通過抗病毒等綜合治療措施解決，有條件者應(yīng)盡快實(shí)施肝移植手術(shù)治療。

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（收稿日期：2008-09-22）