激素性股骨頭壞死發(fā)病機制研究

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(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210046；2.無錫市中醫(yī)醫(yī)院 骨科，江蘇 無錫 214000)

臨床上長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素引起股骨頭缺血壞死越來越廣泛，激素性股骨頭壞死發(fā)病率已占非創(chuàng)傷性股骨頭壞死首位。對于激素性股骨頭壞死的發(fā)病機制研究較多，認(rèn)識上有著較大的不同。以往的脂肪栓塞學(xué)說、凝血機制改變學(xué)說、骨質(zhì)疏松學(xué)說、骨內(nèi)高壓學(xué)說等，均有一些臨床和實驗研究依據(jù)，但不能解釋所有的臨床現(xiàn)象和實驗研究結(jié)果。國內(nèi)外對其發(fā)病機制進行了許多更深入的研究，并提出了一些新的觀點?，F(xiàn)將近年來對其主要發(fā)病機制的研究，報告如下。

1 脂肪代謝紊亂學(xué)說

張永樂等[1]實驗研究認(rèn)為激素性股骨頭壞死的病因主要與脂肪代謝紊亂有關(guān)，是引起股骨頭缺血壞死的重要病理因素之一，尤其在股骨頭缺血壞死的早期起著非常重要的作用。Drescher等[2]也認(rèn)為細(xì)胞發(fā)生脂肪變性與組織缺血和缺氧有密切的關(guān)系，同時與脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。侯文根等[3]實驗研究發(fā)現(xiàn)實驗組股骨頭壞死早期出現(xiàn)血清三酰甘油和膽固醇增高，病理證實了早期股骨頭壞死的發(fā)生，與脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說相吻合。黃昌林等[4]通過實驗研究認(rèn)為激素性股骨頭壞死的發(fā)病與糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)代謝緩慢及脂肪代謝紊亂有關(guān)，其中糖皮質(zhì)激素受體可能發(fā)揮了重要作用。張義福等[5]實驗研究發(fā)現(xiàn)給予肝脂肪酶活性增強劑可以改善血脂紊亂狀態(tài)，并可以改善骨壞死的程度，延緩其進程。臧建斌等[6]認(rèn)為骨內(nèi)壓增高引起靜脈瘀滯，導(dǎo)致骨髓水腫是股骨頭缺血壞死的可能機制之一；而胡長根等[7]通過研究證實糖皮質(zhì)激素通過抑制毛細(xì)血管的生長使股骨頭微血管密度顯著降低，導(dǎo)致骨組織細(xì)胞缺血，發(fā)生缺氧及各統(tǒng)細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，并認(rèn)為骨內(nèi)壓升高不是缺血壞死的直接原因，而是使用糖皮質(zhì)激素引起股骨頭壞死的一個病理過程，與肥大的脂肪細(xì)胞壓迫小靜脈有關(guān)。

2 骨細(xì)胞凋亡學(xué)說

Weinstein等[8]對5例激素、3例酒精中毒、1例外傷、5例鐮狀細(xì)胞病所致的股骨頭壞死手術(shù)切除股骨頭標(biāo)本采用脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的原位缺口末端標(biāo)記法技術(shù)進行凋亡細(xì)胞檢測，發(fā)現(xiàn)激素引起的股骨頭壞死切片有大量骨細(xì)胞凋亡和松質(zhì)骨內(nèi)細(xì)胞的凋亡，酒精所致股骨頭壞死切片中有少量凋亡細(xì)胞，其他因素所致股骨頭壞死切片中未發(fā)現(xiàn)凋亡細(xì)胞。熊明月等[9]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡在早期激素性股骨頭缺血壞死中起重要作用。激素是一種細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，促使成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡導(dǎo)致骨細(xì)胞減少。同時還影響成骨細(xì)胞功能，延遲成骨，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，造成骨丟失。越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，激素與bcl-2基因有關(guān)，bcl-2通過阻斷細(xì)胞凋亡信號傳遞系統(tǒng)的最后共同通道而抑制細(xì)胞凋亡，從而促進細(xì)胞成活，成為重要的細(xì)胞生成基因。李衛(wèi)哲等[10]研究表明大劑量激素抑制bcl-2表達(dá)，促進骨細(xì)胞凋亡，激素性股骨頭壞死是骨細(xì)胞壞死和凋亡共同作用的結(jié)果。

3 前凝血狀況下增強系統(tǒng)凝血狀態(tài)

沈曉文[11]通過動物實驗和臨床試驗研究表明激素引起股骨頭缺血性壞死是微循環(huán)障礙性疾病。王健等[12]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)實驗組全血黏度和血漿黏度等指標(biāo)明顯高于對照組。黃健等[13]實驗研究也發(fā)現(xiàn)實驗組全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集性明顯增高，血液呈高黏滯狀態(tài)，表明在血管炎基礎(chǔ)上應(yīng)用激素促進了血液高黏、高凝狀態(tài)，加重了微血管損傷，在小動脈斷裂、栓塞、出血的基礎(chǔ)上導(dǎo)致骨組織缺血性壞死。激素性股骨頭缺血壞死與前凝血狀況存在相關(guān)性，即激素能明顯加重原有存在的前凝血狀況，是系統(tǒng)凝血狀態(tài)的增強劑，主要是造成了骨內(nèi)外血管內(nèi)皮損害而繼發(fā)血栓形成，最終引起骨細(xì)胞缺血性損害。姜鋒等[14]研究發(fā)現(xiàn)激素可通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞引起血栓前狀態(tài)，形成血栓而導(dǎo)致激素性股骨頭壞死的發(fā)生。王泳等[15]研究進一步證實了在使用激素前由于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷已經(jīng)造成了機體凝血-纖溶系統(tǒng)的紊亂，而應(yīng)用激素后更加重了這種變化。王勝軍等[16]臨床觀察發(fā)現(xiàn)通過中藥活血化瘀改善微循環(huán)治療股骨頭缺血壞死效果滿意，總有效率大于85%，優(yōu)良率近75%。

4 血清中腫瘤壞死因子(TNF-α)濃度升高及股骨頭骨髓組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)減少

胡志明等[17]實驗研究表明血清中TNF2α濃度升高及股骨頭骨髓組織VEGF表達(dá)減少，可能是激素性股骨頭壞死發(fā)生的重要因素。其發(fā)生機理可能為：在激素誘導(dǎo)下TNF2α活化中性粒細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，使股骨頭血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，發(fā)生血管內(nèi)凝血，影響股骨頭血供；同時，TNF2α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能會引起股骨頭內(nèi)壓升高，抑制了新血管的生成，從而使壞死的股骨頭不能修復(fù)。VEGF的表達(dá)減少影響了新生血管的形成，進一步影響壞死股骨頭的修復(fù)。齊振熙等[18]實驗也表明激素抑制了股骨頭VEGF的表達(dá)，阻礙了血管重建，加重了股骨頭缺血性壞死。

5 下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸形態(tài)和功能抑制

肖魯偉等[19]實驗研究表明HPA軸從形態(tài)到功能的全面抑制狀態(tài)，可能是激素性股骨頭壞死早期發(fā)病的直接或間接的原因之一。內(nèi)環(huán)境的失衡作為中間環(huán)節(jié)可能直接或間接作用于股骨頭，加速了股骨頭骨細(xì)胞的死亡；長期應(yīng)用皮質(zhì)激素直接抑制成骨細(xì)胞的功能，在總體上造成成骨作用減弱，破骨作用加強。因此HPA軸的形態(tài)到功能抑制，內(nèi)環(huán)境失穩(wěn)，可能是股骨頭壞死一個重要的發(fā)病機理。

6 氧自由基代謝紊亂學(xué)說以及細(xì)胞毒作用學(xué)說

Dieudonne等研究認(rèn)為氧自由基代謝紊亂是導(dǎo)致激素性股骨頭壞死的可能原因之一[20]。采用極譜氧電極法和硫代巴比妥酸(TBA)比色法實驗表明股骨頭無菌性壞死患者紅細(xì)胞SOD活性明顯下降，血漿LPO含量增高，二者呈負(fù)相關(guān)。

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