川芎嗪藥理作用研究進展

秦 凱 崔小兵 徐智勇

摘要: 通過查閱近年來的有關文獻,總結了川芎嗪在心血管等方面的藥理學研究進展和相關作用機制,并對川芎嗪今后的研究方向進行了展望。

關鍵詞:川芎嗪;藥理作用;作用機制

中圖分類號:S567文獻標識碼:A文章編號: 1007-5739(2009)20-0108-02

川芎嗪(四甲基吡嗪)是從傘形科植物川芎中提取分離得到的生物堿,它具有多種生物和藥理活性[1],受到國內(nèi)外相關學者的廣泛重視,進而引發(fā)了大量科學研究,現(xiàn)就川芎嗪的藥理作用綜述如下。

1川芎嗪的藥理作用

1.1川芎嗪對心腦血管系統(tǒng)的作用

1.1.1川芎嗪對血栓、炎癥、微循環(huán)的作用。高長越等[2]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以顯著減輕經(jīng)缺血-再灌注損傷后的大鼠內(nèi)皮細胞與白細胞的粘附,從而抑制血小板聚集和抗血栓形成。最近的研究顯示[3-7],川芎嗪能減少白細胞的粘附抑制炎癥反應,具有抗炎作用;可以改善生理狀態(tài)下家兔大腦皮質(zhì)內(nèi)微循環(huán);可以明顯增加毛細血管血流速度,提高紅細胞變形能力,降低血液粘度,增加器官血流量,改善微循環(huán),對42例老年高血壓病患者血液流變學影響的觀察也證實了這一觀點;它還可以調(diào)節(jié)淋巴循環(huán),進而改變血液循環(huán)障礙,其作用強度與劑量有關。

1.1.2川芎嗪對脈絡膜血管增生(CNV)的作用。Zou等[8]通過熒光素鈉血管造影術測定以激光照射破壞脈絡膜基底膜造模并經(jīng)川芎嗪給藥后的雄性褐鼠的脈絡膜新生血管的增長情況,發(fā)現(xiàn)川芎嗪抑制了模型鼠的CNV并干預了體外血管內(nèi)皮細胞的增殖,提示其可能有助于治療CNV。

1.1.3川芎嗪對內(nèi)皮素1(ET-1)基因表達的作用。Lee等[9]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪能抑制血管內(nèi)皮細胞中血管緊張索II(ANG II)誘導的活性氧簇增殖、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化及ET-1基因表達,從而保護內(nèi)皮并使其紊亂功能逆轉(zhuǎn),顯示這可能是川芎嗪在分子水平上發(fā)揮心血管保護作用的一種途徑。

1.1.4川芎嗪對脂質(zhì)過氧化的作用。Liu等[10]以99.5%的乙醇造模鼠進行實驗研究,結果顯示,與川芎嗪給藥組相比,未給藥組的丙二醛水平更高,并發(fā)現(xiàn)川芎嗪在鼠腦組織勻漿表現(xiàn)出劑量相關的抗脂質(zhì)過氧化作用,揭示川芎嗪的心臟保護機制可能與其抗脂質(zhì)過氧化和抗自由基形成有關。

1.1.5川芎嗪對心房的作用。川芎嗪具有改善心功能的作用,研究表明,采用右心室快速起搏建立實驗犬充血性心力衰竭(CHF)模型進行實驗,發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以顯著降低CHF時循環(huán)血中血管緊張素Ⅱ及前膠原氨基末端肽的水平,減輕了心肌纖維化的形成,同時證實心房顫動(AF)持續(xù)時間與左心房纖維化程度呈密切正相關,這可能是其減少CHF時AF發(fā)生率及持續(xù)時間的機制之一[11]。

1.1.6川芎嗪對缺血-再灌注大腦損傷的作用。Chang等[12]發(fā)現(xiàn)川芎嗪的神經(jīng)保護作用為改善缺血-再灌注大腦損傷并降低其風險提供了良好的途徑,這可能由于其激活HIF-1 α和TNF-α,并抑制細胞凋亡,從而減小缺血-再灌注大腦損傷梗塞區(qū)。

1.2川芎嗪在其他方面的作用

1.2.1川芎嗪對腎小管的作用。Juan等[13]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可緩解慶大霉素誘導的鼠腎小管上皮細胞氧化應激和細胞凋亡損傷,其機制與川芎嗪可將慶大霉素刺激產(chǎn)生的半胱天冬酶-3、-8、-9及轉(zhuǎn)錄因子NF-κB失活并抑制慶大霉素誘導的細胞色素C和TNF-α的釋放有關,表明川芎嗪在治療腎臟疾病方面具有一定的潛力。

1.2.2川芎嗪對腫瘤細胞的作用。有報道稱川芎嗪對荷瘤鼠化療所引起的免疫功能低下具有明顯的恢復作用,可以抑制瘤重,活化T細胞增殖能力,明顯促進化療荷瘤鼠NK細胞活性和IL-2產(chǎn)生的能力[14,15]。亦有研究表明,川芎嗪對腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞的粘附具有明顯的抑制作用,并可明顯抑制相關粘附因子的表達,還可以減輕內(nèi)皮細胞的通透性,阻斷腫瘤細胞與基質(zhì)的粘附,從而減少了腫瘤轉(zhuǎn)移的形成[16]。相關臨床研究還發(fā)現(xiàn)川芎嗪可降低肺癌患者血小板聚集黏附及凝血因子活性而發(fā)揮其抗腫瘤作用[17]。

1.2.3川芎嗪對學習記憶功能的作用。姚國恩等[18]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以防止腦缺血后的學習記憶損害。其作用機制可能是川芎嗪通過改善ATP酶的活性,緩解缺血導致的興奮性氨基酸釋放增多和細胞Ca2+增多,改善缺血缺氧導致的腦損害,同時也改善了學習記憶障礙。

1.2.4川芎嗪對組織纖維化的作用。有報道稱,川芎嗪對肺纖維化和肝纖維化皆有一定的治療作用,可降低大鼠模型門靜脈高壓的作用,其作用機制涉及抗炎癥反應,改善組織血供,抑制成纖維細胞核分裂和增值,降低成纖維細胞的DNA和膠原合成等[19]。

1.2.5川芎嗪對呼吸系統(tǒng)的作用。朱雨俐等[20]調(diào)查發(fā)現(xiàn),川芎嗪能夠擴張全身小血管及解除支氣管痙攣,使病人的呼吸困難減輕,使臨床癥狀得以改善,從而提高了病人的生活能力。

1.2.6川芎嗪對消化系統(tǒng)的作用。萬軍利等[21]通過實驗證明,適量川芎嗪可促進大鼠胃液分泌量的增加,對胃酸分泌卻無影響,并且可以抑制胃的運動。此外,川芎嗪可抑制由應激導致的一氧化氮合成酶的活力和一氧化氮含量的降低,由此推測其可能是通過抑制胃的運動來抵抗和減少胃潰瘍的發(fā)生。

1.2.7川芎嗪對免疫系統(tǒng)的作用。張培彤等[22]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可通過減少人肺巨細胞癌PGCL3細胞膜表面血小板免疫相關抗原的表達繼而對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。王琪等[23]發(fā)現(xiàn),川芎嗪對荷瘤鼠化療所引起的免疫功能低下具有明顯的恢復作用,可顯著提高化療荷瘤鼠T細胞轉(zhuǎn)化能力,明顯促進化療荷瘤鼠NK細胞活性和IL-2產(chǎn)生的能力。

1.2.8川芎嗪對痛覺傳遞神經(jīng)的作用。背根節(jié)是機體內(nèi)、外環(huán)境與脊髓聯(lián)結的紐帶,背根節(jié)神經(jīng)元的一個重要作用就是傳遞傷害性感受,因而被認為與痛覺的傳遞密切相關。Liang等[24]通過研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪對鼠背根節(jié)神經(jīng)元ATP激活電流具有非競爭性抑制作用,并推測其作用機理可能與川芎嗪通過對腺嘌呤核苷酸門控性離子通道受體進行作用并促進該受體N端磷酸激酶C部位的磷酸化所產(chǎn)生的別構調(diào)節(jié)有關。

1.2.9川芎嗪對視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的作用。李興英等[25]通過實驗證實川芎嗪能改善微循環(huán)狀況,對兔高眼壓視神經(jīng)軸突起保護作用。宋宗明等[26]發(fā)現(xiàn),川芎嗪對慢性高眼壓下視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞和雙極細胞具有保護作用,川芎嗪可抑制氧自由基的釋放,拮抗Ca2+,溶解纖維蛋白原,提高神經(jīng)傳導速度,抑制醛糖還原酶的活性,調(diào)節(jié)細胞壁通透性,保護細胞膜,從而起到對神經(jīng)細胞的保護作用。

2展望

綜上所述,川芎嗪在預防和治療多種疾病方面具有廣闊的應用前景,但是由于川芎嗪的半衰期短,臨床上需要多次給藥,不僅給患者帶來不便,也增加了川芎嗪的毒副作用,所以有必要對川芎嗪進行結構修飾以降低其毒性、改善其藥代動力學性質(zhì)。此外,近年來藥物化學家們通過對川芎嗪的研究發(fā)現(xiàn)當它的4個甲基被不同的功能基團取代后會產(chǎn)生不同的生物活性和藥理作用[27],因此以相關活性為導向?qū)ζ溥M行結構改造并在構效關系方面進行深入細致的研究,以期研制出新型、高效、低毒的藥物,亦是未來基礎研究與臨床應用共同面臨的課題。

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