抗丙型肝炎病毒療法研發(fā)現(xiàn)狀

1 目前療法概況

丙型肝炎病毒（HCV）是引發(fā)各種肝病的主要原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球現(xiàn)共約有1.7億慢性HCV感染患者（占全球總?cè)丝诘慕?%），每年新感染者數(shù)量達(dá)300萬(wàn)～400萬(wàn)人。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心估計(jì)，美國(guó)目前有300多萬(wàn)慢性HCV感染患者，年感染人數(shù)為3萬(wàn)人。

目前慢性HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)療法是聯(lián)合使用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林（ribavirin）。其中聚乙二醇化α-干擾素有Roche公司的培格阿法2a-干擾素（peginterferon alfa-2a/Pegasys）和Schering-Plough公司的培格阿法2b-干擾素（peginterferon alfa-2b/PegIntron）兩產(chǎn)品，利巴韋林則有Roche和Schering-Plough等公司生產(chǎn)的眾多品牌（商品名分別為Copegus和Rebetol等）。但上述標(biāo)準(zhǔn)療法治療的持續(xù)病毒學(xué)響應(yīng)率僅約50%，另外，還有治療期長(zhǎng)（對(duì)基因型1 HCV患者為48 wk）及具頻繁甚至嚴(yán)重副反應(yīng)（如神經(jīng)精神病學(xué)事件、流感樣癥狀和血液學(xué)毒性）等不足。聚乙二醇化α-干擾素加利巴韋林聯(lián)合療法也存在一定的禁忌證。總體而言，預(yù)計(jì)只有10%的慢性HCV感染患者能經(jīng)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)療法治療而達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)響應(yīng)。

為此，目前已有超過(guò)24個(gè)新化合物正處于不同研發(fā)階段（表1），以期未來(lái)能夠通過(guò)輔助聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法或替代其中某一組分而改善現(xiàn)行抗HCV療法的某些不足。需指出的是，這些在研藥物大多數(shù)屬抗病毒治療藥物，主要靶向兩種病毒酶，即HCV非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）3-4A絲氨酸蛋白酶和NS 5B RNA依賴性RNA聚合酶。

2 蛋白酶抑制劑

NS 3-4A蛋白酶活性為HCV復(fù)制所必需，也與病毒得以“逃避”宿主免疫系統(tǒng)清除的能力部分相關(guān)。因此，蛋白酶抑制劑能對(duì)HCV雙重“打擊”。

Vertex制藥、Johnson & Johnson和三菱三公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的替拉普韋（telaprevir，開(kāi)發(fā)代號(hào)：VX-950）目前處在新型抗HCV治療藥物開(kāi)發(fā)的最領(lǐng)先地位。迄今完成的各臨床試驗(yàn)均證實(shí)，替拉普韋具有前所未有的強(qiáng)力抗HCV活性，所以非常有望用于改善現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)抗HCV療法的療效并縮短治療期（24 wk）。替拉普韋也是首個(gè)被臨床確認(rèn)對(duì)既往療法治療失敗患者有活性的抗HCV藥物。對(duì)代號(hào)為PROVE 3的Ⅱb試驗(yàn)的期中分析顯示，52%的接受24wk含替拉普韋聯(lián)合方案治療患者，他們的HCV RNA水平在治療結(jié)束后12 wk時(shí)仍維持在不能檢出程度。鑒于經(jīng)既往標(biāo)準(zhǔn)療法治療失敗人群代表著一生中顯著的市場(chǎng)機(jī)會(huì)，故Vertex制藥等公司也計(jì)劃在這類慢性HCV感染患者中進(jìn)行替拉普韋的Ⅲ期臨床研究。不過(guò)，預(yù)計(jì)替拉普韋將會(huì)首先獲準(zhǔn)用于治療未經(jīng)治療的慢性HCV感染人群。目前，替拉普韋正在進(jìn)行一項(xiàng)為期24 wk的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在在未經(jīng)治療的基因型為1的慢性HCV感染患者中比較與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合療法的療效。該試驗(yàn)若獲成功，預(yù)計(jì)替拉普韋可在2010年后期至2011年早期正式獲準(zhǔn)治療這類慢性HCV感染人群。

替拉普韋雖極具率先進(jìn)入市場(chǎng)的潛力，但目前很多正在開(kāi)發(fā)中的蛋白酶抑制劑將在日后與其競(jìng)爭(zhēng)。例如，Schering-Plough公司的波西普韋（boceprevir，開(kāi)發(fā)代號(hào)：SCH-503034）、InterMune和Roche兩公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的ITMN-191以及Tibotec和Medivir兩公司的TMC 435350等（表1），均可能提供優(yōu)于替拉普韋的更好的耐受性和便利性（一日1次，而替拉普韋需一日3次用藥）。當(dāng)然，因替拉普韋治療療效優(yōu)異并能縮短治療期，所以其市場(chǎng)前景仍被看好。

3 聚合酶抑制劑

盡管聚合酶抑制劑用于抗病毒治療已在艾滋病、乙型肝炎和單純皰疹病毒感染治療中獲得成功，但迄今靶向HCV聚合酶的藥物開(kāi)發(fā)卻并不順利。許多在研HCV聚合酶抑制劑由于療效和（或）安全性問(wèn)題而終止了開(kāi)發(fā)計(jì)劃，其中包括Idenix制藥和Novartis兩公司的伐洛他濱（valopicitadine，開(kāi)發(fā)代號(hào)：NM 283）、Rigel制藥公司的R 803、XTL生物制藥公司的XTL-2125以及ViroPharma和Wyeth制藥兩公司的HCV-796等。

不過(guò)，一些新的聚合酶抑制劑的開(kāi)發(fā)仍獲得了一定進(jìn)展。目前，Roche公司在靶向聚合酶藥物開(kāi)發(fā)中處于領(lǐng)先地位，它在同時(shí)研究R 7128（自Pharmasset公司許可得到）和R 1626這兩個(gè)化合物。其中R 7128因已顯示具有良好耐受性，故是一更具吸引力的在研藥物，而R 1626則存在相當(dāng)明顯的血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少）。對(duì)未經(jīng)治療患者進(jìn)行的小規(guī)模試驗(yàn)顯示，在同與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用的前提下，R 7128治療能較替拉普韋產(chǎn)生更迅速的病毒學(xué)響應(yīng)：開(kāi)始治療4 wk后，R 7128和替拉普韋兩組中檢測(cè)不出HCV RNA水平患者比例分別為85%和79%。當(dāng)然，就現(xiàn)在開(kāi)發(fā)管線中的絕大多數(shù)新一代聚合酶抑制劑來(lái)看，它們均還處在相對(duì)早期的研究階段。

4 其它新靶的藥物

與抗艾滋病毒治療相似，未來(lái)的抗HCV治療也很可能是包含具不同作用機(jī)制新型藥物的聯(lián)合療法。在近期，這類新藥會(huì)以輔助現(xiàn)行聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)方案方式使用（表2）。更遠(yuǎn)期地看，由強(qiáng)力抗病毒藥物組成的聯(lián)合療法尚可能完全屏棄使用α-干擾素類產(chǎn)品。不過(guò)，從艾滋病流行病學(xué)情況分析，因HCV的高異質(zhì)性和高突變率，即使采用高度活性聯(lián)合療法，治療期間也會(huì)發(fā)生對(duì)特定病毒蛋白酶或聚合酶抑制劑耐藥的問(wèn)題。所以，繼續(xù)探求對(duì)病毒生命周期不同階段至關(guān)緊要的新靶的藥物依然非常重要。

目前有數(shù)個(gè)親環(huán)素（cyclophilin）抑制劑，如Debiopharm公司的Debio-025、Novartis公司的NIM 811以及Scynexis公司的SCY-635正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，而親環(huán)素為一支持HCV復(fù)制的重要宿主因子。另一類有望用于治療HCV感染的新途徑是抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞。XTL生物制藥、Replicor、Progenics制藥、Samaritan制藥和Trimeris等公司現(xiàn)都在開(kāi)發(fā)HCV融合/進(jìn)入抑制劑，但現(xiàn)均還處于早期研究階段。

5 未來(lái)市場(chǎng)展望

預(yù)期未來(lái)5～10年內(nèi)，慢性HCV感染治療將會(huì)因新型藥物的引入而獲重大突破，具體表現(xiàn)包括治愈率提高、治療期縮短、耐受性/副反應(yīng)改善以及劑量方案和給藥途徑（口服）更為簡(jiǎn)便等。另外，臨床療效改善等估計(jì)也會(huì)吸引更多數(shù)量的患者開(kāi)始接受抗病毒治療。

現(xiàn)行48 wk標(biāo)準(zhǔn)療法的費(fèi)用約為3.5萬(wàn)美元。而新型抗HCV藥物上市后將以輔助聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法方式使用，預(yù)計(jì)會(huì)使HCV感染治療成本提高2～3倍。這樣，預(yù)期全球抗HCV治療市場(chǎng)將從2007年的20多億美元擴(kuò)展至2017年的100億～150億美元。

（馬培奇編譯）