效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)概述

楊依晗　馬愛霞

效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)(benefit and risk assessment,BRA）是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)在藥品上市后評價(jià)中運(yùn)用的重要方法^［1］。就藥品評價(jià)而言，效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)是對藥品不良事件帶來的風(fēng)險(xiǎn)和該藥品的效益進(jìn)行綜合考慮的評價(jià)方法。

1 定義和概念

效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)其他的研究方法一樣，在不同的研究報(bào)告中，效益和風(fēng)險(xiǎn)的定義還未統(tǒng)一。此外，效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管理的研究界限也是模糊的。因此，這些問題還值得探討。

1.1 效益與風(fēng)險(xiǎn)

簡而言之，效益反映一種產(chǎn)品降低患一種疾病的風(fēng)險(xiǎn)的程度。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)中，效益是指由該項(xiàng)目或干預(yù)措施帶來的產(chǎn)出價(jià)值^［2］，這一產(chǎn)出價(jià)值的單位是貨幣。效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)中的效益不同于成本效益中的效益。效益在這里指的是使用某種藥品給個(gè)體或群體帶來的正面結(jié)果。它不僅包括“效益”，還包括“期望的效益”?！捌谕男б妗庇行╊愃朴凇靶Ч薄R床健康結(jié)果，可以被直接量化，并且通常包括對獲得效益可能性的估計(jì)。在效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)早期，效益主要考慮的是“期望的效益”。在1997年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織季員會(CIOMS)的研究報(bào)告中，“效益”并不包括對生命質(zhì)量等經(jīng)濟(jì)學(xué)角度的正面影響。但是近年來在越來越多的效益風(fēng)險(xiǎn)研究中，對效益的定義包括臨床增進(jìn)健康數(shù)據(jù)、健康相關(guān)的生命質(zhì)量，以及對于個(gè)體或群體的經(jīng)濟(jì)利益。

從流行病學(xué)的角度，對藥物風(fēng)險(xiǎn)的簡要、標(biāo)準(zhǔn)的定義是藥物的負(fù)面情況將發(fā)生的可能性。一些對風(fēng)險(xiǎn)的定義試圖從幾率、強(qiáng)度和時(shí)間這三維來描述風(fēng)險(xiǎn)，即不良事件或不利后果發(fā)生的可能性，特定群體中的個(gè)體的健康危害結(jié)果的嚴(yán)重程度，以及健康危害結(jié)果可能持續(xù)的時(shí)間。另外，由于同其他產(chǎn)品相比, 藥品具有明顯的特殊性, 即與生命、健康的關(guān)聯(lián)性及個(gè)體化使用的特異性，藥品風(fēng)險(xiǎn)顯得更為復(fù)雜。而這種個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)程度的確定會因藥源性損害的嚴(yán)重程度、患者的特異質(zhì)和對公共衛(wèi)生的影響而變化。因此, 從社會成本的角度考慮藥品風(fēng)險(xiǎn)，還應(yīng)包括個(gè)人和人群水平的信息, 以保障個(gè)體和群體用藥的收益超過最大邊際風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)效益管理

與效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)相近的一個(gè)概念是風(fēng)險(xiǎn)效益管理（risk-benefit management,RBM），有時(shí)也簡稱為風(fēng)險(xiǎn)管理。為進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益管理的研究，國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究協(xié)會（ISPOR）成立了風(fēng)險(xiǎn)管理特別興趣組（Risk Management Special Interest Group，RM）。一些國家(如美國)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，也設(shè)立了藥品風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)部門，對所有上市藥品安全信息加以監(jiān)測和評價(jià)。不同的機(jī)構(gòu)對所進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)效益管理有類似的定義。RM認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)效益管理是評估和開發(fā)某一情況下效益風(fēng)險(xiǎn)管理策略的過程。在衛(wèi)生保健領(lǐng)域，它是在權(quán)衡醫(yī)療干預(yù)的潛在效益時(shí)，主動(dòng)并互動(dòng)地估量和分析風(fēng)險(xiǎn)的過程。風(fēng)險(xiǎn)效益管理包括分析醫(yī)療干預(yù)的效果，以及識別任何不良的副作用。歐盟的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是一系列的預(yù)警和干預(yù)活動(dòng)，被設(shè)計(jì)用于確認(rèn)、描述和阻止或最小化藥品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn), 包括風(fēng)險(xiǎn)交流和風(fēng)險(xiǎn)最小化干預(yù)活動(dòng)的有效性評估。FDA 將藥品風(fēng)險(xiǎn)管理解釋為在藥品生命周期內(nèi), 一個(gè)反復(fù)持續(xù)的管理過程被設(shè)計(jì)用于優(yōu)化藥品的風(fēng)險(xiǎn)/ 效益比。

效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)效益管理這兩個(gè)研究有很多共同之處。如兩者都從效益和風(fēng)險(xiǎn)兩方面評價(jià)藥品，研究都包括效益和風(fēng)險(xiǎn)因素的識別、分析、報(bào)告、決策全過程。細(xì)究兩者區(qū)別，效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)更偏重風(fēng)險(xiǎn)效益平衡的技術(shù)問題，而風(fēng)險(xiǎn)效益管理傾向于效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的公共政策管理和運(yùn)用。由于效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)還不是一個(gè)完善的方法，有很多未達(dá)成一致的領(lǐng)域。所以一般情況下，我們在研究效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)中也應(yīng)考慮風(fēng)險(xiǎn)效益管理的研究。

2 研究范疇

在理想情況下，根據(jù)效益與風(fēng)險(xiǎn)的不同組合，藥品可能處于4類不同區(qū)域：A區(qū)域，最壞的平衡(高風(fēng)險(xiǎn)，低收益)；B區(qū)域(較高風(fēng)險(xiǎn)，較低收益)，限制條件下使用，可能需要深入研究；C區(qū)域(較低風(fēng)險(xiǎn)，較高收益)，可接受的平衡；D區(qū)域，最理想的平衡(低風(fēng)險(xiǎn)，高收益)。在極限區(qū)域A和D中，評價(jià)結(jié)果是顯而易見的。但是在極限區(qū)域中間有很多不確定的因素，導(dǎo)致區(qū)域B和C的位置模糊，且區(qū)域B的限制條件難以確定，使得制定效益風(fēng)險(xiǎn)決策會顯得復(fù)雜和困難。因此，區(qū)域B和C就是效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的研究范疇。

3 研究分類

效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)可分成正規(guī)的（定量的）、比較性的以及非正規(guī)（定性的）。

3.1 正規(guī)的評價(jià)（定量分析）

正規(guī)的效益風(fēng)險(xiǎn)分析運(yùn)用科學(xué)的推理過程，以一個(gè)數(shù)值表達(dá)式為基礎(chǔ)，定量地比較效益風(fēng)險(xiǎn)。近年來，正規(guī)的效益風(fēng)險(xiǎn)分析表現(xiàn)為基于成本效果、成本效益和成本效用的研究，以及meta分析和決策理論工具的定量模型。

例如，運(yùn)用三三原則分級體系的思路，將療效或不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間按其高、低分別給予30～10 的分值，分別求出治愈率（發(fā)生率）、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間的乘積作為效益（B）和風(fēng)險(xiǎn)（R）的量度，然后計(jì)算出效益/風(fēng)險(xiǎn)比值（B/R）。

計(jì)算公式：

效益（B）=治愈率×疾病嚴(yán)重程度×疾病持續(xù)時(shí)間

風(fēng)險(xiǎn)（R）=不良反應(yīng)發(fā)生率×不良反應(yīng)嚴(yán)重程度×不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間

上例中的方法通過確定3個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，將不同藥品的效益和風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來，適宜用于2種或2種以上藥品的B/R之間的比較，但并不是所有的效益風(fēng)險(xiǎn)定量分析都能用于2種以上效益風(fēng)險(xiǎn)的比較。對于很多效益風(fēng)險(xiǎn)評估而言，效益和風(fēng)險(xiǎn)都不易進(jìn)行量化對比。例如，某一藥物能夠緩解一種普通的、自限的疾病癥狀，但是同時(shí)也會伴隨一種罕見的、威脅生命的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，治愈率（發(fā)生率）、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間這三者是否能賦予一致的權(quán)重值得考慮。因此，即使是定量分析，最終的評價(jià)很大程度上也是定性的，甚至稍微有些主觀。并且對于風(fēng)險(xiǎn)的承受度，與能夠觀察到的臨床獲益程度直接相關(guān)。

3.2 非正規(guī)的評價(jià)（描述性評價(jià)）

非正規(guī)的效益風(fēng)險(xiǎn)分析是一種歸納或者主觀分析過程，依靠個(gè)人判斷對治療選項(xiàng)相關(guān)數(shù)據(jù)作出評估。

例如，先分別從藥品的利益、風(fēng)險(xiǎn)兩方面進(jìn)行定性分析，然后把兩方面的因素綜合在一起進(jìn)行比較，得出利弊分析結(jié)論。

對于藥品效益方面的分析，首先應(yīng)考慮藥品所治疾病的嚴(yán)重程度，如疾病的發(fā)生率、死亡率、持續(xù)時(shí)間、高危人群等，同時(shí)還應(yīng)考慮：該藥品是治療急性疾病、慢性疾病，還是用來預(yù)防疾病的發(fā)生、發(fā)展或復(fù)發(fā)，是針對病因進(jìn)行治療，還是僅用于緩解癥狀或提高生活質(zhì)量，是否還有其它替代治療方法；如果不使用該藥品的后果、對疾病控制或治愈的程度如何？有無可測量的客觀證據(jù)指標(biāo)？有無與其它治療方法效果比較的資料？

對藥品風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)，應(yīng)從藥品不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、發(fā)生率等方面考慮。與效益分析不同，風(fēng)險(xiǎn)通常是由許多不良反應(yīng)組成的，并且不同的不良反應(yīng)往往因其表達(dá)指標(biāo)和單位不同而難以比較。在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)應(yīng)注意分析風(fēng)險(xiǎn)信號的證據(jù)強(qiáng)度和具體特征，如時(shí)間聯(lián)系、發(fā)生率等，還應(yīng)注意分析其它不良反應(yīng)的情況，注意評價(jià)不良反應(yīng)的可預(yù)見性、可預(yù)防性和可逆性。另外，有時(shí)同一種藥物的不同劑型、不同適應(yīng)證或不同用藥人群可能構(gòu)成不同的風(fēng)險(xiǎn)范圍。

在非正規(guī)的分析中，包括不同的道德觀念和其他難以確定的因素在內(nèi)，認(rèn)知和醫(yī)療實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)都可以影響對效益風(fēng)險(xiǎn)的判斷。由于許多效益風(fēng)險(xiǎn)決策都建立在相對而言不正規(guī)的證據(jù)之上，正是這些不正規(guī)的證據(jù)使得學(xué)界認(rèn)為“效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)總是基于人們不可靠的判斷而形成的”。即使就同樣的效益和風(fēng)險(xiǎn)描述信息，也難以達(dá)成統(tǒng)一的效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果。

3.3 比較性的評價(jià)（半定量評價(jià)）

比較性的評價(jià)方法，是將考察中的產(chǎn)品跟相似產(chǎn)品進(jìn)行定性對比，來測定效益和風(fēng)險(xiǎn)是否看起來相似。

例如，將藥品的效益和風(fēng)險(xiǎn)以所治療疾病的性質(zhì)、藥品療效、不良反應(yīng)這3種因素作為代表，分別按照其嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間和發(fā)生率的高低給予3～1 分，再將分值相加得到每種因素的總分值，可以大致反映出藥品的效益/風(fēng)險(xiǎn)情況。這種方法尤其適合用于2種或2種以上同類藥品之間的比較，由于該方法是基于一組個(gè)人的主觀判斷，所以不會得出一個(gè)準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，結(jié)果也許不一致。

4 研究意義

在藥品上市后評價(jià)中，藥品效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)有著重要意義。由于上市前研究的局限性和臨床不合理用藥的客觀存在，對上市后藥品進(jìn)行科學(xué)再評價(jià)極為重要。上市后評價(jià)主要是就安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價(jià)。這3方面評價(jià)在藥品上市后評價(jià)中處于不同的地位。無論是在美國等發(fā)達(dá)國家，還是在中國，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)都始終將安全性評價(jià)和療效評價(jià)放在上市后評價(jià)的首位。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)討論的效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，是對于安全性和有效性的綜合評價(jià)，實(shí)際上是對藥物效益和風(fēng)險(xiǎn)比不斷認(rèn)識的一個(gè)動(dòng)態(tài)過程。如果某種藥物的效益大于風(fēng)險(xiǎn)，則可批準(zhǔn)上市或繼續(xù)保留在市場；一旦風(fēng)險(xiǎn)大于效益，而且風(fēng)險(xiǎn)不能得到有效的控制，則應(yīng)撤市。

在我國藥品管理現(xiàn)階段，完善效益風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的研究的意義在于：為藥品監(jiān)督管理部門制定相關(guān)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理政策提供依據(jù)；為社會保障部門降低不良反應(yīng)產(chǎn)生的影響和費(fèi)用提供途徑，并為城鎮(zhèn)居民醫(yī)療保險(xiǎn)目錄的修訂提出參考依據(jù)；為醫(yī)療衛(wèi)生部門指導(dǎo)和規(guī)范臨床合理用藥，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)提供參考，并為國家基本藥物目錄修訂提出參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

1 胡善聯(lián).上市后藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2005， 5(5):353-356.

2 陳潔.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：128-129

(收稿日期：2008-11-21)