ＡＩＤＳ致病機(jī)制再認(rèn)識(shí)

雷　鐵　于映堯

[關(guān)鍵系] AIDS；致??；認(rèn)識(shí)

[中圖分類(lèi)號(hào)]R512.91[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1674^-4721（2009）01（a）^-015^-02

艾滋病亦稱(chēng)為“獲得性免疫缺陷綜合征”，是以CD₄＋T淋巴細(xì)胞減少引起免疫缺陷的臨床綜合征。CD₄細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)降低是艾滋病特有的免疫學(xué)改變。

1 CD₄及受體

HIV致病性的突出特征是表達(dá)分化群（cluster differentiation）CD₄的CD₄＋T淋巴細(xì)胞進(jìn)行性耗竭，表明HIV對(duì)該細(xì)胞群具有特殊的親嗜性，支持這一推論的體外實(shí)驗(yàn)依據(jù)包括：純化的CD₄細(xì)胞是HIV優(yōu)先復(fù)制的靶細(xì)胞，HIV感染介導(dǎo)的合胞體形成與細(xì)胞丟失均可被抗CD₄單克隆抗體所阻斷，HIV外膜糖蛋白可與CD₄結(jié)合，對(duì)HIV不敏感的細(xì)胞在轉(zhuǎn)染CD₄基因后可被HIV感染，可溶性CD₄分子能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷HIV感染[1]。CD₄基因的表達(dá)使細(xì)胞對(duì)HIV易感。所有結(jié)果都表明CD₄糖蛋白是HIV的受體，表達(dá)CD₄抗原細(xì)胞是HIV的敏感細(xì)胞。對(duì)HIV感染敏感細(xì)胞都帶OKT4/leu3a表型受體，即針對(duì)CD₄的單克隆抗體及CD₄抗原識(shí)別系統(tǒng)。CD₄分子為T(mén)細(xì)胞分化抗原分布在多種細(xì)胞膜上。

2 敏感細(xì)胞

病毒因缺乏代謝及蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)，專(zhuān)營(yíng)細(xì)胞內(nèi)寄生。病毒必須侵入宿主易感細(xì)胞，借助宿主的原料、酶和細(xì)胞器來(lái)復(fù)制子代病毒。病毒增殖必須首先與易感細(xì)胞受體結(jié)合介導(dǎo)核酸進(jìn)入。HIVGP120選擇識(shí)別感染帶CD₄分子細(xì)胞，與CD₄受體結(jié)合在輔助受體協(xié)助下促成其細(xì)胞感染完成復(fù)制周期。

對(duì)HIV感染敏感的人CD₄細(xì)胞群涉及造血系統(tǒng)、腦、皮膚、腸道及其他。造血系統(tǒng)有：CD₄＋T細(xì)胞、單核細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞、少量B細(xì)胞、濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞、骨髓CD34＋造血干細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞。腦部有：星形細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、脈絡(luò)膜叢、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)元等。皮膚有：郞格漢斯細(xì)胞、成纖維細(xì)胞。腸道有：柱狀和杯狀細(xì)胞、腸道相關(guān)淋巴組織、腸嗜鉻細(xì)胞。其他部位有：腎管狀細(xì)胞、關(guān)節(jié)滑膜、肝波狀內(nèi)皮細(xì)胞、肺成纖維細(xì)胞、前列腺、睪丸、滋養(yǎng)層細(xì)胞、橫紋肌肉瘤細(xì)胞、胎兒腎上腺細(xì)胞、肝癌細(xì)胞等。

CD₄作為免疫細(xì)胞特定標(biāo)志表達(dá)在多種組織細(xì)胞上，AIDS的病變范圍與CD₄抗原的分布部位是一致的。盡管HIV可以通過(guò)替代受體感染某些表達(dá)IL－2、Ig及神經(jīng)酰胺受體的CD₄－細(xì)胞，但在替代受體細(xì)胞內(nèi)病毒處于低水平少量復(fù)制狀態(tài)，對(duì)其整體致病性微弱，不起主導(dǎo)作用。

3 免疫缺損

CD₄＋T細(xì)胞分為CD₄5RA＋初始T細(xì)胞和CD₄5RO＋記憶T細(xì)胞。根據(jù)T細(xì)胞在免疫應(yīng)答中的功能不同，將T細(xì)胞分為輔助性T細(xì)胞（TH）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr）。TH細(xì)胞前體在抗原刺激下，分化為T(mén)h0，在不同因素作用下Th0向Th1和Th2細(xì)胞分化。Th1能合成IL－2、IFN－Υ、LT、TNF－β等。參與細(xì)胞免疫和遲發(fā)性型超敏反應(yīng)，介導(dǎo)細(xì)胞毒性殺傷效應(yīng)等。Th2能分泌IL－4、5、6、13、GM－CSF等，輔助輔助Ig產(chǎn)生，及巨噬細(xì)胞活化，可輔助B細(xì)胞分化為抗體分泌細(xì)胞，與體液免疫應(yīng)答有關(guān)。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可分化為CD₄＋CD25＋Tr細(xì)胞、Tr1和Th3等亞型?；罨腃D25＋Tr主要通過(guò)接觸抑制的方式抑制T細(xì)胞的活化與增殖，其機(jī)制在于活化的T細(xì)胞表達(dá)CTLA－4，該分子胞內(nèi)段表達(dá)免疫受體酪氨酸抑制基序ITIM、CTLA－4與其表面的B7分子結(jié)合后傳遞抑制信號(hào)，抑制T細(xì)胞的增殖與活化。Tr1發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用是通過(guò)分泌IL－10等來(lái)實(shí)現(xiàn)的，IL－10可抑制抗原特異性T細(xì)胞增殖。Th3主要通過(guò)產(chǎn)生TGF－β來(lái)發(fā)揮抑制作用。TGF－β是通過(guò)抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞的增殖、分化和活性、抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生及免疫調(diào)節(jié)作用[2]。

HIV病毒選擇性感染CD₄＋T淋巴細(xì)胞亞群，對(duì)巨噬細(xì)胞、CTL、NK細(xì)胞、B細(xì)胞等輔助誘導(dǎo)作用不足而使其功能缺陷及異常，調(diào)節(jié)作用異常，從而使細(xì)胞免疫和體液免疫均出現(xiàn)缺陷和紊亂。CD₄T細(xì)胞計(jì)數(shù)在一定程度上反映出免疫缺陷程度。正常人的CD₄細(xì)胞計(jì)數(shù)為500～1 300/μl。HIV感染者的CD₄細(xì)胞計(jì)數(shù)則隨病程進(jìn)展而遞減，通常以200/μl作為艾滋病階段的CD₄計(jì)數(shù)閾值。當(dāng)CD₄＜200 /μl發(fā)生各種機(jī)會(huì)性感染機(jī)率明顯增加。當(dāng)CD₄細(xì)胞計(jì)數(shù)下降到＜50 /μl時(shí)，預(yù)示疾病進(jìn)入晚期。血中病毒載量與CD₄[3]數(shù)之間呈明顯負(fù)相關(guān)。

4 多系統(tǒng)病變

艾滋病患者皮膚病變可分為三型：腫瘤型，感染型、其他類(lèi)。HIV可感染人皮膚郞格罕細(xì)胞使皮膚抗原呈遞及免疫監(jiān)視功能下降，引起皮膚黏膜感染及KS的發(fā)生，引起角朊細(xì)胞增生性疾病。巨噬細(xì)胞感染后可產(chǎn)生NF－kB核因子結(jié)合因子，可對(duì)抗HIV病變作用成貯藏場(chǎng)所，并可攜帶HIV向肺部、腦部擴(kuò)散。部分Mθ功能異常。單核細(xì)胞異常為表面趨化因子表達(dá)減少，趨化性減弱，抗原呈遞活性下降，干擾素及IL－12生成抑制。B細(xì)胞可被少量感染，GP41羧基末端可誘導(dǎo)B細(xì)胞多克隆激活，對(duì)新抗原不發(fā)生應(yīng)答，造成對(duì)變異性抗原的體液免疫應(yīng)答缺陷。HIV可直接感染骨髓CD34前體細(xì)胞，在降低這些細(xì)胞數(shù)目同時(shí)，也能削弱其生成增殖性骨髓細(xì)胞克隆的能力。同時(shí)骨髓所在微環(huán)境的基質(zhì)細(xì)胞可被感染，導(dǎo)致造血細(xì)胞生成障礙，出現(xiàn)貧血癥、血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞減少。淋巴結(jié)腫大常見(jiàn)于頸后、腋下和腹股溝。早期淋巴濾泡、副皮質(zhì)區(qū)和髓竇細(xì)胞反應(yīng)性增生，繼而濾泡縮小，彌漫性淋巴細(xì)胞減少，生發(fā)中心萎縮等。胸腺可見(jiàn)胸腺退化，萎縮或炎癥性病變，多有發(fā)育障礙、上皮網(wǎng)狀細(xì)胞消失。HIV[4]感染者中，受感染的單核巨噬細(xì)胞向大腦的輸送，以及腦組織中的巨噬細(xì)胞可被感染釋放單核細(xì)胞因子及蛋白分解酶，使炎性細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)組織造成損害。同時(shí)HIV可直接感染神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞及星形細(xì)胞、神經(jīng)元，引起多核巨細(xì)胞腦炎、腦白質(zhì)病，彌散性腦灰質(zhì)萎縮、血腦屏障通透異常，出現(xiàn)認(rèn)知、記憶、情感控制、社交行為改變的相關(guān)癡呆癥。在HIV感染的小腸組織中，可見(jiàn)絨毛萎縮、腸胞質(zhì)空泡化隱窩上皮細(xì)胞凋亡，吸收功能障礙，腸道相關(guān)淋巴組織的淋巴細(xì)胞成為HIV感染的主要靶細(xì)胞。HIV感染后腸道CD₄細(xì)胞明顯減少，出現(xiàn)腹瀉（每日2～3次以上，持續(xù)1個(gè)月以上），體重減輕，吸收不良，惡心厭食、消瘦和發(fā)熱（持續(xù)30 d以上），統(tǒng)稱(chēng)為消瘦綜合征。同時(shí)腸道成為HIV在HAART治療后主要的潛藏和復(fù)發(fā)部位。樹(shù)突狀細(xì)胞可被感染，捕獲血中的病毒而成為貯存庫(kù)，并不斷將HIV提呈給T細(xì)胞，導(dǎo)致HIV播散，同時(shí)樹(shù)突細(xì)胞感染后數(shù)量減少，使其抗原呈遞作用功能不足。

5 小結(jié)

由此可以看出，HIV^-1病毒侵入人體后選擇性感染表達(dá)CD₄抗原分子細(xì)胞，出現(xiàn)CD₄分化群進(jìn)行性耗竭，導(dǎo)致CD₄＋T淋巴細(xì)胞減少，引起以免疫缺陷為主的一系列病變。

[參考文獻(xiàn)]

[1]曾慶平.人類(lèi)艾滋病[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2001.10.

[2]何維.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005.196－200.

[3]焦景亞,魏曉陽(yáng).自身免疫性腦脊髓炎大鼠CD₄⁺CD25⁺T細(xì)胞、CD86分子的變化及意義[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,5(12):152^-153.

[4]孔令珍.手術(shù)室對(duì)HIV陽(yáng)性患者手術(shù)的防護(hù)措施[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2007,45(11):108.

(收稿日期：2008^-11^-17)