慢性胰腺炎的自然病程

趙珍珍 廖專 李兆申

·綜述·

慢性胰腺炎的自然病程

趙珍珍 廖專 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是由于各種原因造成的胰腺組織結(jié)構(gòu)和功能的持續(xù)性損害，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、脂肪瀉、糖尿病、胰腺假囊腫、胰腺鈣化等[1]。

CP的病因種類眾多，西方國(guó)家絕大多數(shù)的CP患者是由于酒精攝入過量造成的，即酒精性慢性胰腺炎(alcohol-induced chronic pancreatitis, ACP),占70%～80%。特發(fā)性慢性胰腺炎(idiopathic chronic pancreatitis, ICP)占10%～20%,ICP又可根據(jù)其發(fā)病年齡分為早發(fā)型ICP和晚發(fā)型ICP。剩下的10%包括自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)、熱帶性胰腺炎(tropical calcific pancreatitis, TCP)，統(tǒng)稱為“其他類型”CP。我國(guó)ACP的比例不斷上升，酗酒已經(jīng)成為CP最主要的病因[2]。

CP的自然病程概括來說，患者大多數(shù)以腹痛為首發(fā)癥狀，之后依次出現(xiàn)不同程度的外分泌及內(nèi)分泌功能障礙。但不同類型的CP的自然病程各有其特殊之處，現(xiàn)將近年來有關(guān)研究進(jìn)展總結(jié)如下。

一、年齡、性別、種族

CP多見于中老年男性，其平均發(fā)病年齡為45.3歲[3]。ACP患者出現(xiàn)首發(fā)癥狀的平均年齡為44歲[4]；早發(fā)型ICP患者為19歲，遲發(fā)型ICP為56歲[4]；AIP患者為59.6歲[5]。

目前的研究表明，ACP及AIP患者中男性發(fā)病率高于女性[5-6]，而ICP和TCP的性別分布則存在爭(zhēng)議[4,6-7]。Lowenfels等[8]調(diào)查了1 883名CP患者，結(jié)果顯示黑種人比白種人患CP的概率高2～3倍，其原因可能和不同種族的飲食習(xí)慣、對(duì)酒精的耐受性不同有關(guān)。

二、腹痛

腹痛是CP最常見和最主要的癥狀。迄今為止，CP疼痛的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，病因也呈多面化，其自然病程更是千差萬別。

Ammann等[9]將CP的腹痛分為A、B兩型，A型腹痛多見于急性復(fù)發(fā)性胰腺炎，腹痛發(fā)作時(shí)間常lt;10 d，腹痛時(shí)重時(shí)輕，每次發(fā)作間歇可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月至數(shù)年，很少需要外科手術(shù)；B型腹痛多呈慢性持續(xù)性發(fā)作，腹痛劇烈，每周發(fā)作2 d以上，持續(xù)至少2個(gè)月，大多數(shù)B型腹痛患者需要多次住院治療。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，77%～94%的ACP患者出現(xiàn)不同程度的腹痛，早發(fā)型ICP中，這個(gè)比率高達(dá)96%～100%[1,4]；但50%～55%遲發(fā)型ICP患者從不發(fā)作腹痛[3]。

ACP患者的腹痛會(huì)隨著病程的進(jìn)展而減輕。Ammann等[1]報(bào)道，145例ACP患者中120例(85%)在發(fā)病4、5年后疼痛緩解；67%的早發(fā)型ICP為25年，64%的遲發(fā)型ICP為13年。Mullhaupt等[10]長(zhǎng)期隨訪343名CP患者，結(jié)果顯示幾乎所有的ACP患者(95.6%)在發(fā)病10年后疼痛獲得了緩解。但Lankisch等[11]通過長(zhǎng)達(dá)10年的觀察，53%的患者在發(fā)病10年后仍有腹痛癥狀。

多年來，疼痛的緩解與胰腺內(nèi)外分泌功能不全是否存在相關(guān)性同樣存在爭(zhēng)議，Ammann等[1]認(rèn)為，疼痛的緩解和胰腺鈣化及內(nèi)外分泌功能不全關(guān)系密切。Girdwood等[12]以及Mullhaupt等[10]的研究也表明，CP患者的腹痛會(huì)隨著內(nèi)外分泌功能不全的進(jìn)展而緩解。但Thorsgaard等[13]卻沒有發(fā)現(xiàn)疼痛緩解與鈣化及內(nèi)外分泌功能不全的關(guān)系，甚至有部分患者隨著病程的發(fā)展表現(xiàn)出鈣化的減少甚至消退。不同的結(jié)論和各個(gè)研究小組采用的胰腺外分泌功能不同的檢測(cè)手段以及隨訪時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。

CP形態(tài)學(xué)的診斷主要依賴鈣化和胰管形態(tài)的改變。Ammann等[1]報(bào)道，ACP患者出現(xiàn)鈣化的平均時(shí)間是5年，明顯早于早發(fā)型ICP的25年，遲發(fā)型ICP的19年。胰管形態(tài)改變和疼痛的關(guān)系同樣存在爭(zhēng)議。Ebbehoj等[14]認(rèn)為兩者具有相關(guān)性；而Lankisch等[11]則認(rèn)為胰管形態(tài)改變和疼痛無明顯相關(guān)性，因此ERCP所見胰腺形態(tài)學(xué)的改變(鈣化、胰管擴(kuò)張)對(duì)于疼痛緩解的預(yù)測(cè)并沒有幫助。

酗酒是西方國(guó)家CP最主要的病因，Miyake等[15]報(bào)道，60%的戒酒患者疼痛得到了緩解，繼續(xù)酗酒的患者其疼痛緩解率只有26%；Lankisch等[11]報(bào)道的這兩項(xiàng)數(shù)值分別為52%及37%，提示戒酒對(duì)疼痛的緩解幫助不大，但是戒酒可以降低CP患者的病死率[9]，所以應(yīng)該提倡CP患者戒酒。

二、胰腺外分泌功能不全

胰腺外分泌功能不全是指由于胰酶分泌不足從而出現(xiàn)消化吸收不良癥狀，輕者無任何臨床癥狀，重者會(huì)出現(xiàn)碳水化合物、蛋白及脂肪的吸收障礙，其中又以脂肪吸收障礙最早出現(xiàn)、最難控制。絕大多數(shù)的CP患者在確診時(shí)已經(jīng)有不同程度的胰腺外分泌功能障礙。

ACP及遲發(fā)型ICP患者在診斷6年后就可能出現(xiàn)胰腺外分泌功能不全，明顯早于早發(fā)型ICP[10]。Layer等[4]則報(bào)道，ACP患者從診斷到出現(xiàn)嚴(yán)重的外分泌功能不全是13年，早發(fā)型ICP為26年，遲發(fā)型ICP則是17年。Ammann等[1]隨訪145名CP患者，平均隨訪5.65年，結(jié)果122例患者(86.6%)出現(xiàn)了嚴(yán)重的胰腺外分泌功能不全。而Thorsgaard等[13]報(bào)道，患者的胰腺外分泌功能在其隨訪的4年中沒有明顯的衰竭。Lankisch等[11]報(bào)道，42.6%的患者出現(xiàn)了胰腺外分泌功能不全，46.2%的患者其功能沒有顯著變化，更有11.2%的患者外分泌功能得到了改善。Sandhu等[16]報(bào)道，CP患者確診5年后出現(xiàn)胰腺外分泌功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)是28%，外分泌功能不全的發(fā)生率和CP的嚴(yán)重程度、發(fā)病原因并不相關(guān)。

這種相差迥異的結(jié)論可能與研究者的設(shè)計(jì)、觀測(cè)方法不同有關(guān)。近年的研究中，胰腺外分泌功能不全的比率較之往年明顯下降，可能和患者對(duì)胰酶制劑的使用有關(guān)，其最終結(jié)論仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

三、胰腺內(nèi)分泌功能不全

CP胰腺內(nèi)分泌功能不全的表現(xiàn)即是糖尿病(3型糖尿病)，一般患者在確診多年后才出現(xiàn)典型的糖尿病。ACP、早發(fā)型ICP、遲發(fā)型ICP患者出現(xiàn)糖尿病的時(shí)間分別在CP診斷后20、27、12年[4,11,17]。但也有研究[10]表明，從ACP的診斷到出現(xiàn)糖尿病只需要8年時(shí)間。Lankisch等[11]對(duì)335名CP患者進(jìn)行了為期10年的隨訪，其中78%的患者出現(xiàn)了糖尿病。Sandhu等[16]報(bào)道，19%的患者在診斷5年后出現(xiàn)糖尿病，且糖尿病的發(fā)生和CP的嚴(yán)重程度、發(fā)病原因沒有顯著關(guān)聯(lián)。Malka等[18]對(duì)CP手術(shù)治療及糖尿病的發(fā)生率進(jìn)行了前瞻性的研究，結(jié)果表明手術(shù)患者和非手術(shù)患者糖尿病的發(fā)生率沒有顯著差別，但手術(shù)組中施行胰尾切除術(shù)的患者，其術(shù)后5年的糖尿病發(fā)生率比施行胰十二指腸切除術(shù)及胰管或膽管引流的患者要高。而胰腺引流對(duì)阻止糖尿病的發(fā)生沒有顯著影響。近年來Mohan等[19]報(bào)道，TCP患者出現(xiàn)糖尿病的中位時(shí)間是9.6年，隨訪5年后有50%的患者出現(xiàn)糖尿病。

四、CP并發(fā)癥

CP的并發(fā)癥主要包括胰腺假性囊腫、膽道梗阻或狹窄、脾靜脈狹窄、消化道出血等。各個(gè)研究中心的并發(fā)癥的發(fā)生率存在很大差異，各并發(fā)癥對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸的影響尚沒有明確結(jié)論。Sandhu等[16]通過5年隨訪，CP患者出現(xiàn)上述癥狀的概率分別是44.6%、9%、23.2%、0%。國(guó)內(nèi)最近的一項(xiàng)多中心研究[2]收集22個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的1 994例患者，其中527 例(26.4%)患者伴有胰腺假性囊腫，269 例(13.4%)患者出現(xiàn)膽道梗阻，35例(4.6%)患者出現(xiàn)胸腹水，9 例(1.2%)患者出現(xiàn)上消化道出血癥狀，2 例(0.1%)患者出現(xiàn)脾靜脈栓塞癥狀。國(guó)內(nèi)外報(bào)道的并發(fā)癥出現(xiàn)概率的不同可能和研究人群的構(gòu)成及隨訪時(shí)間相關(guān)。

五、CP與癌變

各種類型CP中，遺傳性胰腺炎(hereditary pancreatitis, HP)及TCP患者患胰腺癌的危險(xiǎn)性最高，HP患者70歲時(shí)患胰腺癌的概率高達(dá)40%[20]。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)20年的多中心研究[21]報(bào)道，11%的CP患者患惡性腫瘤(平均隨訪時(shí)間7.4年)，其中胰腺癌占3%，胰腺外腫瘤占8%，CP確診后10年及20年的癌變率為1.8%和4%。而另一個(gè)為期19年的大規(guī)模隊(duì)列研究[22]對(duì)7 956例胰腺炎患者(包括急性和慢性胰腺炎)進(jìn)行了隨訪，只有46例(0.58%)的患者發(fā)生胰腺癌，而且隨訪時(shí)間超過10年與10年之內(nèi)胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)并無顯著差別。Karlson等[23]報(bào)道，確診CP后4年內(nèi)的胰腺癌標(biāo)化發(fā)病率為22.2，但之后逐漸下降，因此CP和胰腺癌的關(guān)系仍需要進(jìn)一步探討。CP患者發(fā)生胰外腫瘤的概率明顯高于胰腺腫瘤，這可能和CP患者酗酒、吸煙有關(guān)[24]。

六、CP病死率

一項(xiàng)平均隨訪時(shí)間3.7年的研究[16]中CP病死率為7.5%，其中由胰腺本身原因引起的只有3.1%。但另外3個(gè)隨訪時(shí)間(6.3～9.8年)稍長(zhǎng)的研究[1,11,15]，其病死率為28.8%～35%，其中與CP相關(guān)的疾病致死率為12.8%～19.8%。一項(xiàng)大型的多中心回顧性研究[16]中，CP患者10年及20年的生存率分別為70%和45%，比正常人群的病死率高得多。Layer等[4]報(bào)道，ACP患者的中位預(yù)期壽命比ICP患者要短(72年比80年)，但CP的病因和其病死率并沒有顯著關(guān)聯(lián)。大多數(shù)患者的病死和胰腺本身關(guān)系不大，Mullhaupt等[10]認(rèn)為心血管疾病、嚴(yán)重的感染和胰腺外惡性腫瘤是引起CP患者死亡的3個(gè)主要因素。

由于CP的病程長(zhǎng)、病因復(fù)雜，診斷和治療缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，其自然病程的研究有限，不同的研究中心其結(jié)果相差迥異，大多數(shù)結(jié)論存在爭(zhēng)議，因此需要更多的大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究以得出更為準(zhǔn)確的結(jié)論。

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2008-10-30)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.02.023

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

廖專，Email: liaozhuan@hotmail.com